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编者按：新辅助治疗能够使一些肿瘤分期较晚的乳腺癌患者肿瘤缩小，为患者提供保乳/保腋窝或手术治疗的机会。三阴性乳腺癌是乳腺癌“最难啃”的硬骨头，对于三阴性乳腺癌患者来说，当前有哪些可选择的新辅助治疗方案？未来三阴性乳腺癌患者的治疗还有哪些方案值得探索？《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属华东医院葛睿教授为我们进行了讲解。
肿瘤瞭望：2021版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（CBCS指南）指南强调了新辅助治疗期间应重视早期疗效的评估和判断，请您谈谈对乳腺癌患者来说早期疗效评估有何重要性？有哪些辅助手段可以对患者的治疗疗效进行评估？
葛睿教授：2021版CBCS指南对新辅助治疗策略和相关细节进行了阐释，其中疗效判断以及评估对治疗策略的调整等问题占据了较大的篇幅。
我认为能够被纳入新辅助治疗体系的乳腺癌患者可分为两种类型：一种是肿块大，无法直接手术切除或无法达到R0切除的患者（数量较多）。此类患者为达到降期手术、降期保乳甚至保腋窝的目的而采用新辅助治疗。另一种是通过新辅助治疗平台获得药敏信息，并根据是否获得pCR去进一步优化后续治疗策略选择的患者。对于达到pCR的患者来说，其预后可能会更好。
新辅助治疗过程中要求在初诊及在治疗后的不同时间点对乳腺原发灶和区域淋巴结进行判断，可以通过影像学或病理学等手段进行准确评估。乳腺原发灶的体表纹身标记或淋巴结的标记夹植入可以对基线情况进行良好呈现。对于肿块退缩明显，疗效显著的患者，可以按照每2周期进行一次疗效评估。由于不同分子分型在新辅助化疗后可能会出现筛状退缩、向心性退缩等不同退缩模式，且临床查体和彩超评估还存在一定的局限性，根据循证医学证据和临床经验还是推荐采用增强MRI作为乳腺和腋窝最佳的疗效评估工具。
对于新辅助治疗效果不佳的患者，如患者肿瘤退缩不明显，或患者稳定（SD）但倾向于进展（PD）者，要通过更加合理的评估方式去决定后续治疗策略是否需要被更改。初始可手术者每2周期进行一次评估，确定是继续新辅助化疗，还是进行方案的更改或直接中转手术。6～8周期是新辅助治疗的标准周期数，每2周期进行疗效评价决定新辅助治疗方案的“去”或“留”，是决定治疗方案是否需要被变更的间隔。
评价肿瘤对新辅助治疗反应的最佳方式是病理评估，目前国内多采用Miller-Payne（MP）分级系统，该系统分为1-5级，如果患者达到5级则提示达到pCR，但是MP分级仅对乳腺病灶中残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估，而不评估腋下淋巴结，因此对腋窝淋巴结有转移患者的评估存在一定的欠缺。残余肿瘤负荷（RCB）疗效评估系统适用于不同亚型乳腺癌新辅助治疗后的病理评估，如果为0级则提示乳腺和腋窝无恶性细胞残留，达到pCR。基于以上有效的疗效评估，才能给患者制定更优化的治疗策略。
肿瘤瞭望：在2021版CBCS指南中，TNBC（三阴性乳腺癌）的新辅助治疗推荐方案仍为蒽环/紫杉方案，铂类为TNBC的推荐和考虑方案，请您谈谈铂类在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的应用价值？
葛睿教授：在TNBC新辅助治疗中应用铂类，可以说是“老药新用”的治疗模式。既往多项研究在晚期TNBC中经过了验证，有较多的数据验证了铂类在晚期TNBC中良好的治疗作用。铂类在TNBC新辅助治疗中应用也有很多相关的探索，如，GeparSixto和CALGB40603研究均证实了在蒽环/紫杉基础之上加入铂类可进一步提高TNBC新辅助的pCR率。
国内也有学者进行了含铂方案和常规蒽环紫杉方案新辅助治疗TNBC患者头对头的比较，证实含铂的策略是可以考虑的新辅助治疗方案，但是蒽环序贯紫杉醇周疗的方案仍然是当前推荐的首选策略。
肿瘤瞭望：KEYNOTE-522研究中，在紫杉序贯蒽环的基础上加用铂类进行新辅助化疗的方案，是目前三阴性乳腺癌新辅助化疗最强效，pCR率最高的方案。除免疫联合化疗外，您认为未来在TNBC新辅助化疗中还有哪些可以进行探索的领域？
葛睿教授：如何进一步优化TNBC新辅助治疗策略是当前研究的热点，主要方向是在当前标准新辅助化疗方案基础之上增加另外机制的药物和寻找TNBC其他治疗靶点药物。
KEYNOTE-522研究证实了在新辅助化疗基础上增加PD-1单抗Pembrolizumab免疫治疗可以进一步提高TNBC的pCR率和改善生存。这是免疫治疗在晚期乳腺癌治疗中获得良好疗效之后，在新辅助领域也获得阳性结果的验证。但是其他免疫治疗的新辅助治疗试验却获得阴性结果，这就对如何有效筛选新辅助免疫治疗人群和采用何种免疫治疗药物治疗提出了新的挑战。
胚系BRCA1/2突变的TNBC患者采用奥拉帕利辅助治疗已经由OlympiA研究进行了有力证实，但PARP抑制剂在TNBC新辅治疗中的数据仍需更长时间的随访去验证。抗体-药物偶联物（ADCs）从机制上也表现出对TNBC极强的治疗潜力，如靶向TROP-2的Sacituzumab Govitecan已经从后线治疗中进行治疗线数的前移，也期待其在新辅助领域获得亮眼的成绩。
基于TNBC精准分型的探索也是我们需要关注的部分，TNBC中存在HR-/HER2 IHC为1+或者2+且FISH为阴性的HER2低表达患者。对于HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗，DS-8201也进行了探索，且2022年ASCO大会上DESTINY-Breast04研究阳性结果也进行了公布，同时，对于HER2低表达患者的新辅助的治疗，DS-8201相关研究也在开展中，我对此也相当期待。
总之，除免疫联合化疗药物外，新型ADC药物、精准检测和差异化的靶点药物也是未来TNBC新辅助治疗领域值得探索的方向。
葛睿教授
副主任医师
复旦大学附属华东医院普外科甲乳专业组
中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会CBCS委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常务委员
中国临床肿瘤学会CSCO 患教专委会委员
上海科普志愿者协会乳腺健康与科普专委会副主任委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会常务委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
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