编者按：一千个人眼中就有一千个哈姆雷特，临床医生接诊的每一位患者都具有其独特性，不同的疾病分期、既往病史、合并用药等，决定了治疗决策需要个体化考量；抗肿瘤新药的注册审批也越来越重视以患者为中心的评价指标。在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）领域，我国已经有多个新型内分泌治疗方案获批应用，包括近期获得中国NMPA批准增加mHSPC适应证的恩扎卢胺。本期采访中，河北医科大学第四医院刘彬教授将与我们分享中国mHSPC的诊疗现状及个体化治疗决策的临床实践经验。本项目由中国人体健康科技促进会发起肿瘤规范化诊疗--“前腺解泌”

 

刘彬教授：前列腺癌已经成为可以长期控制的“慢性疾病”。新近上市的恩扎卢胺，具有疗效确切、毒副作用小、相互作用少等优势，能够使更多患者“活得更长、活得更久”

 

刘彬教授：随着经济发展，生活方式和环境的改变，我国前列腺癌的发病率呈显著上升趋势，已经成为威胁我国男性健康的重要肿瘤。根据2024年国家癌症中心发布的最新数据：2022年我国前列腺癌发病率为18.61/10万，死亡率为6.59/10万，每年有超过13万例新发病例和4.7万例死亡病例，分居男性恶性肿瘤的第六位和第七位。与西方发达国家相比，中国初诊前列腺癌患者的临床分期有很大差异。我国初诊患者晚期的比例更高，多数患者在就诊时已发生远处转移，导致我国前列腺癌的总体5年生存率远低于欧美国家。

 

△不同国家前列腺癌患者5年相对生存率（图源：中国晚期前列腺癌诊疗现状蓝皮书）

 

在欧美人群中，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者仅占新发前列腺癌的3%～6%；根据抗前列腺癌联盟（UFO）数据，亚洲mHSPC占所有新诊断前列腺癌患者的50.3%；而我国这一比例则高达54%，反映了我国首诊即mHSPC的患者比例高、mHSPC患者就诊时间晚。mHSPC通常会在12～30个月内进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这是前列腺癌患者的终末期阶段，生存期非常有限、生活质量较差。因此，mHSPC患者的治疗目标主要是希望能延缓进展为mCRPC的时间、延长生存期以及提高生活质量。

 

在治疗方面，目前化疗和内分泌治疗仍是mHSPC的主要全身治疗手段，根据2023年发布的《中国晚期前列腺癌诊疗现状蓝皮书》，我国mHSPC的全身治疗首选是新型内分泌治疗（包括NHT+ADT的二联或三联方案），高或低瘤负荷是mHSPC患者选择药物的重要考虑因素之一；然而，医生认可三药联合方案针对高瘤负荷mHSPC患者的治疗，然而实际选择三药联合方案的医生比例仍然偏低，有69.3%医生表示，其接诊的患者40%以上选择NHT+ADT二联合方案；而对于年轻、有内脏转移或高危的mHSPC患者，则有80%的医生表示会采用ADT+化疗方案，该联合方案应用比例为10%—30%。这些调查数据表明，NHT+ADT已经成为我国mHSPC治疗的基础方案，但新型内分泌治疗策略仍需进一步优化。

 

△选择该治疗方案的mHSPC患者＞40%的医生比例（图源：中国晚期前列腺癌诊疗现状蓝皮书）

 

刘彬教授：恩扎卢胺在mHSPC领域，国内外至少已经积累3项III期临床研究证据，且均为阳性结果。较早前的ENZAMET研究探讨了恩扎卢胺＋ADT对比第一代ARi＋ADT，结果证实了OS获益（HR 0.70），5年OS提高了10%（67%vs 57%）；而疾病进展风险降低605（PFS HR 0.40，P＜0.001）；近年来报道的ARCHES研究则探讨了恩扎卢胺＋ADT对比安慰剂＋ADT，结果同样证实了rPFS（NR vs 19.0个月；HR 0.63）和OS（NR vs NR；HR 0.66）显著获益。China ARCHES则是在中国开展的3期研究，结果显示达到主要终点：恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低87%（TTPP：HR 0.130，P＜0.0001），而rPFS作为次要终点也有显著改善（NR vs 19.4个月，HR 0.330，P＜0.001），而且获益幅度大于全球ARCHES研究（rPFS HR 0.63）。

 

△China ARCHES研究主要终点TTPP

 

△China ARCHES研究次要终点结果汇总

 

恩扎卢胺的安全性表现非常出色，临床试验中最常见的不良反应是疲劳，患者耐受性良好。例如ARCHES研究中，恩扎卢胺＋ADT与ADT组的≥3级不良事件（24.3%vs 25.6%）、导致停药的不良事件（5.2%vs 7.2%）发生率相似，表明增加恩扎卢胺治疗并不增加不良反应。

 

因此，无论是国际多中心试验，还是中国的多中心试验，都证实了恩扎卢胺在mHSPC患者中具有良好的疗效和安全性，尤其China ARCHES研究提供中国人群的证据。基于此，近期中国NMPA批准了恩扎卢胺用于治疗mHSPC的相关适应症，再加上此前已经获批的nmCRPC、mCRPC适应症，恩扎卢胺能够为中国前列腺癌患者构筑较为完整的治疗防线和全程管理支持。

 

刘彬教授：近年来，我们越来越强调为患者提供个体化的综合治疗决策，在尽可能达到治愈或延长生存期的同时，也希望能够改善患者生活质量和诊疗体验。如前所述，临床试验中，恩扎卢胺的安全性、耐受性良好，也带来了生活质量的维持或改善。国内外新药审批过程中也越来越重视患者报告结局（PRO）的评价。

 

ARCHES研究的PRO显示：恩扎卢胺组的HRQoL得到维持，尤其是严重疼痛（HR 0.82；P=0.0322）得到显著延迟发生，疼痛程度也得到显著缓解（HR 0.79；P=0.0209）。ENZAMET研究的PRO同样显示：在3年时，恩杂鲁胺组的总体健康相关生活质量（31%vs 17%；P＜0.0001）、认知功能（31%vs 20%；P=0.001）和躯体功能（31%vs 22%；P＜0.001）的无恶化生存比例均显著优于对照组。这些PRO报告数据都显示，恩扎卢胺治疗mHSPC患者在带来生存获益的同时，也能够带来生活质量的改善，使更多患者达到“活得更久和活得更好”的治疗目标。

刘彬教授：以患者为中心的个体化治疗策略，要求临床医生需要全面掌握患者的病情，以及不同治疗手段和治疗药物的特性，从而为患者选择适宜的治疗方案。目前，临床上有多个NHT方案可用于mHSPC治疗。

 

首先，阿比特龙是AR合成抑制剂，在抑制CYP17同时也可使糖皮质激素皮质醇的合成降低，所以需要联合激素治疗，临床需注意高血糖、低血钾、体液潴留等症状，对于有基础疾病的老年人需谨慎使用并做好监测。

 

阿帕他胺较为常见的不良事件是皮疹（TITAN研究：27.1%），亚洲人群的发生率更高（日本PCR1008研究：51.5%），且阿帕他胺可导致降脂药瑞舒伐他汀（为BCRP/OATP1B1底物）的血浆浓度降低，老年高血脂用药的患者需注意此类药物相互作用（DDI）。

 

瑞维鲁胺在CHART研究中，最常见的不良事件是体重增加（42%）、高血脂（42%）和肝脏毒性（35%），其中≥3级的肝脏毒性不良事件发生率为4.3%。因此，在治疗前后应评估和监测肝功能、血脂；在选择降脂药和降糖药时，也需要注意避免选择瑞舒伐他汀（BCRP底物类药品）、普伐他汀（OATP1B1/OATP1B3底物类药品）：普伐他汀）、瑞格列奈和格列苯脲（OATP1B1/OATP1B3底物类药品）、二甲双胍（MATEI/MATE2-K底物类药品），以避免DDI。

 

达罗他胺临床试验中，最常见的停药不良事件是心衰（0.4%），尽管发生率较低，但对于心功能不全的老年人需注意做好评估和监测。

 

恩扎卢胺以疲劳最为常见，疲劳往往随着治疗延长而趋于平稳，大多数可控，可以在患者管理时适当给予患者合理的预期，帮助其增加对不良反应认知和预判；而且通过更改用药时间、积极锻炼，也能有效改善疲乏。

 

参考文献

 

[1]中国临床肿瘤学会.中国晚期前列腺癌诊疗现状蓝皮书

 

[2]Sweeney CJ，Martin AJ，Stockler MR，et al.Testosterone suppression plus enzalutamide versus testosterone suppression plus standard antiandrogen therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer(ENZAMET):an international，open-label，randomised，phase 3 trial.Lancet Oncol.2023;24(4):323-334.doi:10.1016/S1470-2045(23)00063-3

 

[3]Armstrong AJ，Szmulewitz RZ，Petrylak DP，et al.ARCHES:A Randomized，Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer.J Clin Oncol.2019;37(32):2974-2986.doi:10.1200/JCO.19.00799

 

[4]Stockler MR，Martin AJ，Davis ID，et al.Health-Related Quality of Life in Metastatic，Hormone-Sensitive Prostate Cancer:ENZAMET(ANZUP 1304)，an International，Randomized Phase III Trial Led by ANZUP.J Clin Oncol.2022;40(8):837-846.doi:10.1200/JCO.21.00941

 

[5]Arnulf Stenzl，et al.Health-related quality of life(HRQoL)and pain progression with enzalutamide(ENZ)in metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC)from the ARCHES study.Meeting Abstract:2019 ASCO Annual Meeting

 

[6]Leith A，Ribbands A，Kim J，et al.Impact of next-generation hormonal agents on treatment patterns among patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer:a real-world study from the United States，five European countries and Japan.BMC Urol.2022;22(1):33.Published 2022 Mar 11.doi:10.1186/s12894-022-00979-9

 

[7]Health-Related Quality of Life in Metastatic，Hormone-Sensitive Prostate Cancer:ENZAMET(ANZUP 1304)，an International，Randomized Phase III Trial Led by ANZUP.ASCO 2021;Journal of Clinical Oncology;Volume 40，Number 8.https://doi.org/10.1200/JCO.21.00

 

[8]阿比特龙说明书

 

[9]阿帕他胺说明书

 

[10]瑞维鲁胺说明书

 

[11]恩扎卢胺说明书

 

[12]达罗他胺说明书