编者按：表皮生长因子受体（EGFR）P环-aC螺旋压缩（PACC）突变是近年来创新性提出的一种全新的非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变亚型，但尚缺乏临床研究验证其精准治疗的价值。在近日举行的2024年世界肺癌大会（WCLC 2024）的主席研讨会（Presidential Symposium Presentation）上，公布了伏美替尼单药一线治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的全球Ib期概念验证随机研究（FURTHER）数据，结果显示伏美替尼在此类突变NSCLC一线治疗中取得令人惊艳的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》联合《医脉通》共同采访了该研究PI、美国MD Anderson癌症中心乐秀宁教授，进一步分享EGFR PACC突变如何从概念走向临床，伏美替尼如何首开此类肺癌精准治疗的先河。

 

乐秀宁教授：PACC是EGFR激酶结构域分型的一个亚组。作为临床医生，我们从2019年至2021年在美国开展了很多肿瘤NGS（二代测序）检测，发现肺癌的EGFR突变相较以往变得更加复杂。与PCR（聚合酶链反应）检测不同的是，NGS可以发现一些少见突变，而且这些突变的位点也更广泛，不仅限于外显子19缺失突变（19Del）或外显子21点突变（21 L858R）。我们在临床工作中也时常遇到携带一些少见EGFR突变的患者。我们团队在John V Heymach教授带领下，由多个学科一起合作，我们有很好的生物化学专家、临床专家等组成的团队，将临床发现的EGFR突变进行汇总和分类，并分析EGFR突变与药物敏感性的结构-功能关系，旨在进一步指导临床的精准治疗。

 

基于这16715例EGFR突变NSCLC患者的突变，我们提出了4个亚组的EGFR突变亚型：经典样突变、T790M样突变、外显子20环插入突变和PACC突变。与远离ATP结合口袋的经典样突变不同的是，PACC突变位于ATP结合口袋的内侧表面或αC螺旋的C末端，其结构会变得更小更窄，需要新的药物才能更好地发挥作用。

 

总体而言，我认为我们当时的文章初衷正是为了解决临床实际需求而提出的。自那以后，从2021年至今的几年间，我们收获了积极的反馈。关于如何进一步服务患者，以及如何更前瞻性地开展临床试验，这对新药研发及新的药物分类来说，都标志着一个重要的里程碑。

 

乐秀宁教授：FURTHER研究包括多个研究队列。这次WCLC大会公布的数据主要讨论队列4的结果，即EGFR PACC突变NSCLC患者接受伏美替尼单药一线治疗的疗效和安全性。在提出了EGFR突变4个亚组分型后，当时大家对EGFR PACC突变还不是很了解。因此，我们在该研究设计时，设置了一个EGFR PACC突变患者的队列，一共入组了60例此类患者，分为160mg每日一次（qd）和240mg qd两个剂量组。

 

这次我们报告的数据显示，伏美替尼240mg qd剂量组患者的BICR确认的客观缓解率（cORR）达63.6%，疾病控制率达到了100%，这样的结果是非常令人兴奋的。实际上，伏美替尼160mg qd对患者也是有效的（cORR为34.8%），从大会报告的疗效瀑布图来看，两个剂量组患者的肿瘤缩小都是很明显的。

 

△BICR和研究者（INV）评估的伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的ORR

 

△两种剂量伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的最佳肿瘤退缩（BICR评估）

 

我们谈有效性的同时，不能不谈药物的毒副作用。FURTHER研究中，伏美替尼240mg的不良事件和我们已知的药物不良事件并没有不同，患者主要的不良事件以腹泻、皮疹为主，但大多数为1-2级，可以得到缓解或解决。我本人也参加过很多EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的研究，伏美替尼与已知的其他药物相比，安全性表现更加出色，临床上可以很好地对不良事件进行管理和控制。

 

△FURTHER研究及EGFR PACC队列患者的安全性和耐受性

乐秀宁教授：FURTHER研究入选了今年WCLC大会的主席论坛，不仅因为该研究取得了非常漂亮的数据，还因为研究本身具有非常重要的里程碑意义。EGFR PACC突变是一个全新的概念，很多医生或患者对此类突变还比较陌生，以往也没有任何一个前瞻性研究探讨EGFR PACC突变NSCLC患者的解决方案。因此，我认为FURTHER研究是一个里程碑，首开EGFR PACC突变肺癌精准治疗的先河。未来，EGFR PACC突变肺癌有可能成为一种新的精准治疗分型，无论是美国FDA还是中国NMPA等新药审批机构，可能也会把EGFR PACC突变肺癌列为单独的疾病亚型，将会有很多的制药企业关注这个领域。这对于此类肺癌患者而言很重要，意味着将有更多的新型药物为其带来更好的治疗获益。

 

乐秀宁教授：伏美替尼是我国自主研发的第三代EGFR TKI，其开展的临床研究显示与其他三代TKI有相似的效果。我们可以看到在III期FURLONG研究中，伏美替尼在单药一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的中位无进展生存期（PFS）达到20.8个月，这是非常好的数据。伏美替尼在中国已经广泛应用，而且患者用起来也非常方便。

 

下一步的研究布局中，伏美替尼的开发有可圈可点的优势。除了已经获批的适应证以外，还会拓展到其他的领域，包括我们前面提到的EGFR PACC突变患者。实际上2023年WCLC大会上，韩宝惠教授报告的一项研究，使用三倍剂量伏美替尼（240mg qd）一线治疗EGFR ex20ins肺癌也取得了非常优异的数据，美国FDA因此授予该药一线治疗晚期EGFR ex20ins肺癌的突破性疗法资格。如今在FURTHER研究中，我们也看到了伏美替尼用于EGFR PACC突变患者有非常积极的疗效和安全性。目前，伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins肺癌的全球多中心III期临床研究正在开展中，希望未来也能够进一步关注EGFR PACC突变患者，开展大规模的国际合作III期临床研究，能够为伏美替尼治疗此类突变的NSCLC提供更高级别的循证医学证据。