编者按：在2024年ESMO大会上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授参与的GO1005 1a/1b期研究以POSTER的形式在ESMO大会上亮相，引起了广泛关注。本研究不仅验证了GQ1005在HER2低表达乳腺癌和HER2阳性胃癌中的疗效与安全性，还为其后续的临床应用奠定了坚实基础。《肿瘤瞭望》特邀王碧芸教授深入剖析GO1005 1a/1b期研究的背景、试验设计、初步疗效及安全性数据，并展望其在未来联合治疗中的广阔前景。
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《肿瘤瞭望》：您参与的GO1005 1a/1b期研究以POSTER的形式在ESMO大会上亮相，请您为我们介绍一下该研究的背景，并介绍下GQ1005在抗肿瘤药物领域有哪些独特之处？
王碧芸教授：我们在此次ESMO大会上报道了GQ1005治疗晚期/转移性HER2低表达乳腺癌和HER2阳性胃癌的初步结果，GQ1005是一种新型ADC药物，通过一种新型的、整合性的、固定化酶定点偶联工艺，将DXd共价连接到HER2靶向抗体上，GO1005的抗体和载荷药物与已经上市的T-DXd（DS-8201）相似，它的特殊之处在于启德医药独有的酶促定点偶联技术和稳定开环连接子，使得药物的稳定性非常高，实现产品疗效和安全性的平衡，在肿瘤局部也能够达与T-DXd相同的杀伤作用。
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《肿瘤瞭望》：请您为我们介绍一下该研究的试验设计，以及GQ1005在HER2低表达乳腺癌和HER2阳性胃癌患者中的表现如何？
王碧芸教授：截至2024年5月10日，共纳入188例至少接受过1剂GQ1005治疗的HER2表达/突变的晚期/转移性实体瘤患者，包括104例乳腺癌、28例胃癌、50例非小细胞肺癌（NSCLC）、3例结直肠癌、2例膀胱癌和1例胆管癌。患者中位药物暴露时间84天（21～466），我们在剂量递增和扩展阶段对患者安全性和治疗疗效进行了评估。
Ia期临床研究（剂量递增阶段）GQ1005的给药剂量范围为从2到8.4 mg/kg，每3周给药一次（Q3W），GQ1005在剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT）。
Ib期临床研究（剂量扩展阶段）入组的患者超过半数接受多线（3线及以上）治疗。将入组患者根据瘤种及HER2检测结果分为4个队列，分别为HER2高表达乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2外显子19/20突变NSCLC以及HER2表达（IHC2+/3+）胃癌，扩展期推荐剂量为7.2 mg/kg。
此次会议上，我们报道了GQ1005治疗晚期/转移性HER2低表达乳腺癌和HER2阳性胃癌的初步结果。在29名可评估疗效的HER2低表达乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为27.6%，疾病控制率（DCR）为69.0%，中位无进展生存期（mPFS）为10.4个月，中位缓解持续时间（mDOR）为11.9个月。6个月PFS率为68.39%。
在15名可评估疗效的HER2阳性胃癌患者中，ORR为33.3%，DCR为80%，6个月PFS率为70.0%。两个队列的不良事件（AE）谱与整体人群一致，每个队列中仅发生1例间质性肺病（ILD）。
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《肿瘤瞭望》：在研究开展过程中您遇到了哪些问题及挑战？GQ1005治疗过程中患者的安全性如何？
王碧芸教授：在I期临床试验中，GQ1005表现的安全性较好。患者治疗过程中，除ADC药物常见的肺间质性毒性外，未见明显眼毒性和外周神经毒性等影响患者生活质量的不良反应出现。对于肺毒性，我们可以通过监测及时发现并进行处理，对患者而言也没有产生非常严重的后果。
接受GQ1005治疗的患者中，33例（17.6%）患者出现≥3级治疗相关毒性。主要的不良反应为消化系统毒性、血液系统毒性以及肝酶升高，没有新的安全性信号出现。总体而言，该药物的不良反应较少，安全性较好。
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《肿瘤瞭望》：对于GQ1005的未来研究方向，您有哪些展望？您认为它在临床应用上的前景如何？
王碧芸教授：基于目前的研究数据，我们相信其安全性和有效性是可靠的。该药物将来的研究方向，我认为可以参照T-DXd的研究方向，与其他药物进行联合治疗探索。T-DXd如今已经在HER2阳性和HER2低表达人群中进行了多项探索，比如在HER2阳性乳腺癌患者中，它已经做了与帕妥珠单抗、小分子TKI等药物联合的探索，未来也有可能与其他的靶向治疗、免疫治疗甚至化疗进行联合。所以对于GQ1005，我认为今后可能会探索许多联合治疗方案，进一步提高患者治疗疗效。
王碧芸教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
乳腺及泌尿肿瘤专科主任，主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会CSCO理事
中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
上海市抗癌协会青年理事会常务理事
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