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在2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）肺部肿瘤整合康复分会场，天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授汇报了《小细胞肺癌治疗进展》，以下简要介绍这项报告的主要内容，以飨读者。

 

 

小细胞肺癌（SCLC）是一种高侵袭性的肺癌，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。近几年来，免疫疗法和其他新型药物的研究进展为SCLC治疗带来突破。

 

 

既往针对LS-SCLC的标准系统性治疗方案一直是同步放化疗（cCRT）或序贯放化疗（sCRT），随着PD-L1抑制剂在ES-SCLC治疗领域取得突破，其能否突破LS-SCLC的治疗瓶颈也备受关注。

 

 

局限期SCLC领域全球首个取得成功的cCRT后免疫巩固治疗Ⅲ期临床试验是ADRIATIC研究。度伐利尤单抗对比安慰剂在cCRT后未出现进展的局限期SCLC患者中显著延长了总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），且耐受性良好。研究的双重终点均取得阳性结果，这改变了LS-SCLC以根治性放化疗为基础的治疗模式。在此之前，PACIFIC研究使用度伐利尤单抗作为巩固治疗可显著改善患者的PFS（HR=0.55）和OS（HR=0.72），ADRIATIC研究使局限期SCLC的治疗已经追上NSCLC的步伐。

 

ADRIATIC亚组分析提示，cCRT后疗效评估为部分疾病缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者从免疫巩固治疗中获益更多；然而达到完全缓解（CR）的患者中仍有近一半在巩固治疗期间出现疾病进展或死亡，这表明目前尚无法准确判断接受免疫巩固治疗的精准获益人群（2024 ASCO，摘要LBA5）。此外，无论放疗频次、同步化疗方案以及预防性脑放疗（PCI）治疗如何，度伐利尤单抗巩固治疗均较安慰剂改善患者的PFS以及OS（2024 ESMO，摘要LBA81）。

 

ADRIATIC研究建立了LS-SCLC的新标准，另一项GASTO-1052A研究采用特瑞普利单抗维持治疗LS-SCLC，也展示出的良好潜力（2024 ASCO，摘要8098）。

 

 

LS-SCLC的免疫治疗目前主要有两种模式：同步放化疗后序贯免疫维持，免疫同步放化疗后免疫维持。

 

在LS-SCLC患者中开展的cCRT后序贯免疫治疗的II/III期研究中，II期STIMULI（同步放化疗后Nivo+Ipi vs观察）研究失败，III期ADRIATIC（cCRT后Durva+Tremeli vs安慰剂）、II期ACHILES（cCRT后阿替利珠单抗vs观察）和III期DeLLphi-306（cCRT后Tarlatamab vs安慰剂）正在进行中。II期AdvanTIG-204研究采用替雷利珠单抗±ociperlimab+cCRT后替雷利珠单抗±ociperlimab维持，这项三臂研究得出阴性结果（2024 AACR，摘要CT255/14）。

 

在cCRT同步免疫治疗的II/III期研究中，II/III期NRG-LU005研究显示cCRT同步阿替利珠单抗的方案未能延长LS-SCLC患者的生存期，III期HLX10-020-SCLC302、III期MK 7339-013/KEYLYNK-013研究正在进行中。阿得贝利单抗联合cCRT治疗LS-SCLC患者Ⅲ期临床研究得出优异疗效数据（2024 ELCC，摘要198）。

 

 

 

2018年，ES-SCLC领域内程碑式研究——IMpower133研究首次将免疫检查点抑制剂（ICIs）成功引入一线治疗。此后，随着CASPIAN、CAPSTONE-1、ASTRUM-005、RATIONALE-312等多项研究相继取得成功，免疫联合化疗成为ES-SCLC初始治疗标准方案，中位OS最长约为15个月。目前的争议之一是一线免疫联合化疗的三药方案的获益仍然不能满足临床需求，能否在三药方案基础上加抗血管治疗？

 

 

III期ETER701研究显示，安罗替尼+贝莫苏拜单抗（PD-L1单抗）+依托泊苷+卡铂（EC）这一四药方案在ES-SCLC一线治疗中有突出疗效，中位OS达19.3个月，相比对照组（安慰剂+依托泊苷+卡铂）延长了7.4个月，中位PFS达6.9个月，较对照组显著延长了2.72个月，为ES-SCLC一线治疗提供PFS和OS更优的新高效方案。然而，ETER701研究缺乏与化疗+免疫治疗方案的对比，且四药方案导致毒性增加。

 

BEAT-SC是全球首个化疗+免疫+抗血管生成vs化疗+免疫一线治疗ES-SCLC的III期RCT试验。在ITT人群中，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+化疗（卡铂/顺铂+依托泊苷）对比阿替利珠单抗+化疗可改善PFS，但PFS显著获益没有转化成OS优势（ESMO 2024，摘要1789P）。

 

Ⅱ期随机DURABLE研究评估了一线度伐利尤单抗+含铂化疗基础加用维持治疗能否进一步提升疗效。与度伐利尤单抗单药维持治疗相比，度伐利尤单抗+安罗替尼维持治疗将PFS从中位1.9个月提高到5.4个月，中位OS从12.4个月延长到17.4个月。另一项阿替利珠单抗联合安罗替尼维持治疗的研究也取得良好结果（ESMO 2024，1804P）。

 

 

胸部巩固放疗（TRT）在免疫时代仍有应用价值，二者结合使用在临床前研究和临床研究中显示有协同作用。II/III期NRG-LU007试验正在ES-SCLC患者中验证一线标准治疗（阿得贝利单抗+化疗）后序贯胸部放疗+免疫维持治疗的获益。

 

 

除了免疫治疗，其他新型药物如双特异性T细胞衔接分子（BiTE）、抗体药物偶联物（ADC）等相关临床研究也正在SCLC领域中开展，希望未来能够取得更多突破，为SCLC患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。

 

 

DLL3（Delta样配体3）在SCLC中高表达，在正常组织中很少或不表达，因此DLL3可作为SCLC潜在治疗靶点。DeLLphi-300研究提供了Tarlatamab（DLL3、CD3双靶点抗体）治疗小细胞肺癌的I期剂量探索和首个扩展数据。II期DeLLphi-301研究将Tarlatamab（10mg/100mg）用于小细胞肺癌二线以上治疗，其中10 mg和100 mg剂量组的ORR分别为40%和32%，10 mg剂量组的中位PFS为4.3个月，中位OS为15.2个月（2024 WCLC，OA10.03）。1b期DeLLphi-303研究采用Tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为一线化疗-免疫治疗后的维持治疗，中位PFS为5.6个月，高于PD-L1抑制剂单药，9个月OS率为89%，与PD-L1抑制剂单药相似（2024 WCLC，OA10.04）。

 

在HPN328-4001研究中，MK-6070（DLL3、CD3、白蛋白三靶点抗体）采用剂量≥1.215 mg方案在经治SCLC人群中显示具有潜力的抗肿瘤活性，无论是否基线存在脑转移情况（Noura J.Choudhury，et al.ESMO 2024）。

 

 

I-DXd是一种针对B7-H3的ADC，在II期IDeate-Lung01研究中治疗ES-SCLC安全有效（包括脑转移患者）。在8mg/kg和12mg/kg剂量组，独立盲法中心审查的ORR分别为26.1%和54.8%，中位PFS相似，分别为4.2个月和5.5个月，中位OS分别为9.4个月和11.8个月（2024 WCLC，摘要OA04.03）。

 

HS-20093是一种靶向B7-H3的ADC药物，在ARTEMIS-001剂量递增/扩展研究中对于既往接受过治疗的SCLC患者显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性（2024 ASCO，摘要8093）。

 

SHR-A1921是一种TROP-2 ADC，在既往接受过多线治疗的ES-SCLC患者中表现出良好的疗效，安全性可控。ORR为33.3%，中位PFS为3.8个月，对于TROP2阴性人群仍有效（2024 WCLC，摘要OA04.05）。

 

靶向癫痫相关同源蛋白6（SEZ6）的第一代ADC药物ABBV-011在经过1-3线治疗的复发/难治性SCLC中显示出了一定的抗肿瘤活性（ASCO 2023，摘要3002）。临床前实验显示，靶向SEZ6的新一代ADC ABBV-706相比化疗或ABBV-011具有更强的抗肿瘤活性（ASCO 2024，摘要3001）。