编者按：2017年12月9~12日，第59届美国血液学会（ASH）年会在美国亚特兰大隆重召开。虽然天公不作美，本届大会不幸遭遇当地十几年来的罕见大雪，但是寒冷的天气及其给交通带来的不便却并未消退世界各地血液学同道的与会热情。与此同时，大会也一如既往地为我们呈现出了血液学领域最具影响力的临床研究以及最前沿的学术动态。其中，在大会“Late-Breaking Abstracts”环节收录的6项最具影响力的临床研究中，一项关于Venetoclax联合利妥昔单抗用于难治复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗的临床试验备受关注。本刊特邀请南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院徐卫教授对此项研究的结果及其意义进行了精彩述评。
缪祎 徐卫 南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院
含有CD20单抗的免疫化疗方案极大地改善了初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的临床预后。随着B细胞受体（BCR）通路抑制剂伊布替尼、艾代拉里斯的临床应用，难治复发（R/R）的CLL患者的临床预后也有了明显改善。尽管对于R/R CLL患者，单药伊布替尼或艾代拉里斯联合利妥昔单抗（R）可以使大部分患者取得缓解，但完全缓解（CR）率较低[1-3]。除此之外，部分患者使用BCR通路抑制剂后会出现腹泻，肝酶升高等不良反应。因不能耐受不良反应或进展而停药的患者预后显著较差[4]。
Venetoclax是一种高效的选择性的BCL2抑制剂，可有效诱导CLL细胞凋亡。现有的临床试验数据表明，在R/R CLL患者，包括伴有del(17p)的患者中，单药Venetoclax可以取得高达80%的客观有效率（ORR），且CR率可达6%~20%不等[5]。如何在Venetoclax的基础上提高临床疗效是一个值得关注的话题。体外实验表明，Venetoclax与R联用（VR）在杀伤CLL细胞方面具有协同作用。来自澳大利亚的Seymour教授领导了一项1b期临床试验， 研究共入组49例R/R CLL患者，所有患者接受VR方案治疗，42例（86%）患者取得了缓解，其中25例（51%）患者取得了CR。 骨髓微小残留病（MRD）检测显示28例患者取得了骨髓的MRD阴性。11例MRD阴性的患者停止治疗后处于持续缓解状态，2年的持续缓解率达89%。这些结果表明，VR方案可以使R/R CLL患者取得持续深度的缓解。除此之外，与单药Venetoclax相比，VR方案并没有显著增加不良反应的发生。
尽管如此，上述研究作为一项1b期研究，其局限性在于：入组患者数较少，且没有通过随机对照方式证实VR相对于其他治疗方案在R/R CLL中的优势。MURANO研究是一项随机对照的3期临床研究，研究对比了VR方案与苯达莫斯汀联合R（BR）在R/R CLL中的疗效。
在2017年的美国血液学年会上，MURANO研究的中期分析结果得以公布。MURANO研究按照1:1的比例入组接受VR或BR患者，并根据del(17p)、前期治疗的反应性、患者所在地域进行分层，在VR组中，在4周或5周时间内Venetoclax剂量由每天20 mg逐渐递增至每天400 mg，以尽可能地避免肿瘤溶解综合征的发生，R从第6周开始使用，连用6个疗程（每28天一次，第1疗程375 mg/m2，第2~6疗程为500 mg/m2）， Venetoclax的最长服用时间为两年，一旦疾病进展则停止Venetoclax治疗；BR组采用标准的BR方案进行治疗。研究共入组了389例患者，其中VR组194例，BR组195例。中位随访23.8个月，VR组的PFS显著优于BR组（VR未达到， BR=17.0月；HR=0.17），且在各个亚组分析中，VR组均显示在提高PFS方面具有显著优势。VR组的总生存（OS）亦优于BR组（HR=0.48， 95%CI：0.25~0.90）。VR组在ORR（93.3% vs. 67.7%），特别是在CR/CRi 率（26.8% vs. 8.2%）、外周血MRD阴性率（83.5% vs. 23.1%）方面显著优于BR组。尽管VR组3~4级的中性粒减少更为常见，但VR组中发热性中性粒细胞减少与3~4级的感染并不高于BR组，体现出良好的安全性。
尽管MURANO研究没有通过VR对比Venetoclax单药证实R的添加所带来的获益，但是其通过VR对比治疗R/R CLL的BR方案证实了VR可以显著提高R/R CLL患者PFS，且VR在各个亚组中，包括伴del(17p)的患者，均显示出显著优势；与此同时，初步结果显示PFS的获益带来了OS获益。目前已经相对明确的是，在接受一线免疫治疗的CLL患者中，治疗后MRD阴性状态是取得长期缓解与远期生存获益的重要指标，在MURANO研究中，VR组患者取得了极高MRD阴性率，这也提示，这组患者将会取得较佳的长期缓解与远期生存获益。MURANO研究是首次无化疗方案对比免疫化疗方案治疗R/R CLL的3期临床研究，该研究结果为VR方案成为R/R CLL标准治疗提供了重要的循证医学依据。尽管如此，研究还需要更长时间的随访以确认VR方案在远期疗效方面的优势。
参考文献：
1.Advani RH， Buggy JJ， Sharman JP， Smith SM， Boyd TE， Grant B， Kolibaba KS， et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol 2013;31:88-94.
2.Furman RR， Sharman JP， Coutre SE， Cheson BD， Pagel JM， Hillmen P， Barrientos JC， et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370:997-1007.
3.Byrd JC， Furman RR， Coutre SE， Flinn IW， Burger JA， Blum KA， Grant B， et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369:32-42.
4.Jain P， Thompson PA， Keating M， Estrov Z， Ferrajoli A， Jain N， Kantarjian H， et al. Long-term outcomes for patients with chronic lymphocytic leukemia who discontinue ibrutinib. Cancer 2017;123:2268-2273.
5.Roberts AW， Davids MS， Pagel JM， Kahl BS， Puvvada SD， Gerecitano JF， Kipps TJ， et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016;374:311-322.
原文链接：Abstract LBA-2 Venetoclax Plus Rituximab Is Superior to Bendamustine Plus Rituximab in Patients with Relapsed/ Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia - Results from Pre-Planned Interim Analysis of the Randomized Phase 3 Murano Study.
专家简介
徐卫教授、主任医师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师
江苏省血液学会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员兼秘书长
中国老年医学学会血液学分会常委
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会委员
江苏省“兴卫工程”优秀医学重点人才
江苏省“333工程”（第二层次）
“六大人才高峰”
“青蓝工程”中青年学术带头人培养对象
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病?淋巴瘤》等杂志编委
以第一作者/通信作者发表SCI论文80余篇
主编和参编著作8部
主持包括国家自然基金（面上项目4项）等20余项基金
研究课题获省部级奖6项，市厅级奖13项
京公网安备 11010502033352号