肝病学家观点

　　专家简介：Jordi Bruix， MD 西班牙巴塞罗那大学巴塞罗那临床肝癌中心（BCLC）主任，国际著名肝癌专家，世界肝癌学会（ILCA）创始人，西班牙肝病研究协会成员、欧洲肝病研究协会（EASL）成员、美国肝病研究协会（AASLD）成员，《国际肝病》特邀海外顾问。

　　肝细胞肝癌（HCC）临床研究目的是制定肿瘤干预措施，提高患者的整体生存率（overall survival，OS）。我们对于这一目标的制定也许没有争议，但是对于生存期到底要多长是有不同意见的。因为这需要进行长期随访，势必受到与研究无关的干预措施的影响。因此，确定肝癌临床研究的最佳终点非常重要，而且需要考虑影响OS的指标。

　　不幸的是，这种完美的工具并不存在。例如，无进展生存期（progression free survival，PFS）是我们常用到的、一个非常有吸引力的临床参数，但是它混杂了两个事件：肿瘤进展和死亡。因此，PFS的差异可能归因于死亡数量的显著差异，或影像学检测肿瘤进展的效能的差异。不幸的是，不是所有的疾病进展都对生存期有同样的影响，因此，我们所讲的进展是在PFS等同于OS的情况下产生的。当然，这种假设不能在所有情况下都成立。

　　一项有关舒尼替尼和索拉非尼的临床Ⅲ期研究显示，作为OS的替换指标，PFS缺乏有效性。同样，疾病进展时间（time to progression，TTP）的有效性也存在误差。在另一项Linifanib与索拉非尼、布立尼布以及安慰剂的临床Ⅲ期对照研究显示，Linifanib可以改善TTP，但是并没有显著改善生存期，这里就存在无法解释的现象。

　　综上所述，我们应该在方法学研究上开发并验证新的临床研究终点，以避免把OS作为主要终点。当我们试图开发新的药物来与一线药物竞争或进行二线药物的研究时，这也是一个迫切的需求。

　　肿瘤学家观点

　　专家简介：Ghassan Abou-Alfa， MD 美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心教授，美国国家癌症研究中心（NCI）为肝胆肿瘤小组主席。

　　在10年前，随着索拉非尼作为晚期HCC的标准治疗方案，我们已经见证了这一成功的事件。此后一系列失望随之而来，ILCA和制药商正继续努力寻找新的治疗药物或联合治疗方案，来帮助提高晚期HCC患者的生存——将患者的中位生存期在索拉非尼的10.7个月基础上再进一步延长。对于这样一段研究的瓶颈时期，有一个重要的观点可能解释当前的停顿，即我们的试验设计出了问题，特别是临床研究终点的选择。

　　HCC患者一般都同时存在两种疾病，即肿瘤本身和肝硬化，二者都可导致晚期HCC患者的死亡。评估某种治疗的临床研究终点，应该解决肿瘤本身和肝功能不全两个方面。TTP仅仅提供了一个有限的视角，它可能有助于解释肿瘤状况，但不是疾病的总体结果。

　　我们正在努力提高影像学诊断工具在评价肿瘤治疗疗效的作用，如改良的实体瘤疗效评价标准（mRECIST），但它还缺乏独立的前瞻性验证。这可能导致一些临床II期研究数据的误判，也可能改变研发药物的命运，如布立尼布。当我们继续采用当前的诊断工具来帮助评估抗肿瘤细胞生长的问题时，我们可能会忘记这些工具也有着它们自身的应用上的问题。当我们继续强调这些工具，无不去综合考虑研究设计中可能出现的混杂因素，这种研究本身显然就会存在局限性。