ASCO GI 2019丨肝癌治疗中的新观察终点与胰腺癌治疗策略的选择

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/1/25 16:43:27  浏览量:29299

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2019年1月17日-19日,美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)在美国旧金山召开。

 编者按:2019年1月17日-19日,美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)在美国旧金山召开,作为胃肠道肿瘤领域的重量级学术会议,此次学会汇聚了来自全世界各地的胃肠道肿瘤专家分享了最新的科研成果,希望为后续临床治疗提供更新颖、更权威的治疗思路。来自哈佛医学院麻省总医院癌症中心的朱秀轩教授给我们带来了一项大会发言:肝癌治疗中的新观察终点与胰腺癌治疗策略的选择。

基于mRECIST标准的疗效评价能有效预测晚期肝癌患者的生存期
 
索拉非尼在肝癌治疗价值中独占10年后,目前全世界公认的肝癌一线治疗药物为索拉菲尼和仑伐替尼,二/三线治疗药物为瑞戈非尼、纳武单抗、帕姆单抗和卡博替尼,治疗模式也渐渐的从早期单一化疗发展为靶向治疗,进而到免疫治疗,现如今肝癌的治疗模式是多项治疗手段的综合治疗。但是接受全身系统治疗的晚期肝细胞肝癌患者的疗效最佳观察终点的选择仍是众说纷纭,目前公认的III期临床试验的疗效评价金标准仍是OS,对于其他指标,诸如:PFS、TTP、AFP等也是重要参考项。
 
早期传统RECIST标准被广泛应用于评估肝癌治疗疗效,其优势在于可以评估肝癌中的所有病灶,但其仅以肿瘤大小的变化来评估疗效,而忽略了靶向药物、介入等治疗后引起肿瘤内部坏死及肿瘤血管减少的情况,不能真实有效的反映治疗效果;且有些治疗虽有效,但引起肿瘤体积变化常常需要数月,若仍沿用传统RECIST标准将会错误评估治疗疗效。基于此研究学者又提出mRECIST标准,该标准充分考虑了肿瘤代谢活性变化这一特点,在CT/MRI的动态期影像图中测量肿瘤中强化的部分,可以更加精准的评估肿瘤活性部分体积大小,但缺乏对肝外病变和浸润病变的评估、测量者之间的人为误差和药物机理的不同均会影响疗效的准确判断。
2018年发表在Lancet上的一项回顾性REFLECT研究,系全球范围内的随机、开放III期非劣性研究,该研究共入组954例不可切除的肝细胞肝癌患者,分别接受索拉菲尼和仑伐替尼治疗,总中位生存期为13个月(仑伐替尼和索拉菲尼的中位生存期分别为13.6个月和12.3个月),基于mRECIST标准评估客观缓解率(ORR)结果显示总ORR为16.7%(仑伐替尼和索拉菲尼的ORR分别为24.1%和9.2%),进一步研究发现治疗有效组的中位生存期为22.4个月明显优于治疗无效组的11.4个月,提示mRECIST标准评估客观缓解率可以有效预测生存期。
 
此外Llovet将布拉尼布用作二线治疗的III期临床试验研究、Edeline等人对索拉菲尼和Meyer对尼达尼布的研究结果均支持mRECIST标准评价疗效可以有效的预测生存期这一结论,然而Bruix在瑞戈非尼治疗使用索拉非尼后进展的肝细胞肝癌的III期RESOURCE研究中却提出相佐意见。存在争议的主要原因是药物作用机理的不同影响mRECIST标准的评估,2017-2018年间大量研究显示运用RECIST 和mRECIST标准评价仑伐替尼与索拉菲尼(TKI代表药物)的ORR分别18.8% vs 40.6%与4.4% vs 15.6%,而纳武单抗与帕姆单抗(免疫抑制剂)的ORR分别为14% vs 19%与17% vs 15%,药物作用机制的不同将影响ORR的评判,从而不能准确预测生存期。
结论:大样本REFLECT研究显示mRECIST标准评价的客观缓解率是预测肝癌患者生存期的独立因素,但该研究尚存在不足之处:1、系回顾性研究,可能存在偏倚,2、没有与RECIST评价标准进行比较,3、没有探讨PFS与OS、OR之间的关系,4、没有进一步研究索拉菲尼与仑伐替尼两组药物机制的区别。

新辅助化疗在可切除的胰腺导管腺癌(PDAC)中的治疗价值。
 
众所周知胰腺癌的预后较差,5年生存率不足5%,目前尚缺乏有效治疗手段,而胰腺癌中有85%是PDAC,因此寻求PDAC的有效治疗手段成为当务之急。2004-2018年间五项关于辅助化疗与PDAC生存期关系的研究,其中ESPAC1和CONKO-001试验生存期最短均为24个月,PRODIGE24试验生存期最长为54.4个月。目前许多学者认为新辅助化疗在治疗可切除PDAC方面存在潜在的优势:可以消灭微小转移灶,可于术前筛选出强侵袭性分子表型的病人,从而选择更有手术价值的病人。基于此,一项前瞻性、多中心、单臂 II期PREP-01 GS-NAC研究显示,PDAC患者2年OS为55.9%,然而新辅助化疗联合手术组的患者2年OS可达74.6%,提示新辅助化疗可明显改善预后。2013年开始入组的PREP-02/JSAP-05 II/III期临床研究,将PDAC患者分为两组,Up-S组(手术+S1术后辅助化疗),NAC-GS组(吉西他滨新辅助化疗+手术+S1术后辅助化疗),两组切除率、2年OS分别为82% vs 93%和52.5% vs 63.7%,NAC-GS组3级以上副反应主要为中性粒细胞减低(57.6%),术后病理分期发现NAC-GS组淋巴结阳性率明显低于Up-S组(59.6% vs 81.5% , p<0.01),两组均最易在肝脏复发,但NAC-GS组肝脏复发率明显低于Up-S组(30% vs 47.5%, p=0.01)。
结论:新辅助化疗可提高PDAC患者的中位生存期。但该研究尚存在不足:1、化疗方案只对比了吉西他滨和S1;2、两组化疗方案的不同会影响结果的判读;3、有多少患者在复发后接受了化疗;R1切除对预后的影响;两组DFS有无区别;两组化疗方案的具体剂量是多少。
 
结语
 
目前常用评价肝癌患者治疗疗效的金标准是OS,目前仍需寻求其他指标来预测预后,以求更加精准、有效的评估治疗疗效,多项研究显示mRECIST标准评估ORR是肝癌患者OS的独立预测因素,但与药物作用机理有关,仍需大量前瞻性研究来进一步证实。新辅助化疗采用吉西他滨+手术+S1的治疗模式可以明显改善PDAC患者的预后,提示了新辅助化疗在胰腺癌治疗中的作用价值,但仍需探讨最佳新辅助化疗方案的选择和最佳治疗周期,能否将围手术期化疗全改为术前新辅助化疗,放化联合治疗在新辅助治疗中的作用价值。
 

版面编辑:朱亚男  责任编辑:唐蕊蕾

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