美国MD安德森癌症中心胸部肿瘤临床放疗主任Joe Y. Chang (张玉蛟) 教授做精彩演讲“免疫治疗联合立体定向消融放疗(I-SABR):克服IO耐药”。
编者按：在2019 CSCO年会，美国MD安德森癌症中心胸部肿瘤临床放疗主任Joe Y. Chang (张玉蛟) 教授做精彩演讲“免疫治疗联合立体定向消融放疗(I-SABR):克服IO耐药”。张教授在《肿瘤瞭望》CSCO现场采访中进一步解读“ I-SABR”概念的概念。
放疗联合ICIs在非小细胞肺癌中的研究进展
张玉蛟教授：我已经参加十多届CSCO年会，见证了中国在肿瘤靶向治疗和免疫治疗等领域的巨大进步，很多成果在世界级杂志发表，我也很高兴参加此次会议。
免疫治疗在过去五年的发展非常快，每年都有很多新进展。我是NCCN指南委员会的委员，在2017~2019年，NCCN非小细胞肺癌指南更新了多次，很多更新是因为免疫治疗的新研究发现。免疫治疗在20%的肺癌中有良好的疗效，但是还有80%的患者的效果不太好，如何解决有效率低的瓶颈，这是我们肿瘤科医生面临一个难题。
从肿瘤免疫这个角度来说，当我们把免疫治疗和放疗相结合，放疗起到几个作用：促进肿瘤细胞释放肿瘤特异性抗原，放疗诱导肿瘤原位疫苗，放疗可以上调肿瘤MHC-I的表达，提高免疫疗法的杀伤能力；放疗还能够改变肿瘤的微循环，使得原来不能够进入到肿瘤中的免疫细胞，现在能够有机会进入到肿瘤细胞。同时，释放的肿瘤抗原还会激活机体的免疫反应，然后伺机杀灭肿瘤细胞。不仅如此，放疗还能够缩小肿瘤的大小，肿瘤大小与免疫的效果负相关，肿瘤越大效果越差，因此用放疗的手段把肿瘤缩小之后，免疫治疗反应也可以增加。因此，免疫治疗和放疗结合一定能够起到1+1＞2的效果。
现在有越来越多的数据显示，免疫治疗与化疗联合，不管是在PD-L1表达高还是低的患者，这种联合方案治疗IV期非小细胞肺癌都比单纯化疗更好。对于PD-L1高表达患者中，单药免疫治疗在一线也比常规化疗的疗效更好。在III期非小细胞肺癌中，同步放化疗之后，再加上免疫治疗也显著提高生存期（PACIFIC研究）。目前我们在早期肺癌中探索“放射外科加和不加免疫治疗”，希望能够得到一个很好的效果。
总之，目前免疫治疗的研究起于IV期肺癌，成果卓著；在III期肺癌治疗中也获得很好的疗效；我们逐渐把免疫治疗向前推进，推进到I期肺癌治疗。同时，我们希望通过与其他疗法联合，解决IO耐药性问题。我相信在5年之后，免疫治疗又会呈现崭新的面貌。
如何选择适合ICIs联合放疗策略的肺癌患者?有什么生物标志物吗?
张玉蛟教授：目前从临床实践来看，对于III期肺癌，同步放化疗后，后续进行免疫疗法不需要biomarker。在IV期肺癌中，对于寡转移患者（即转移病灶小于5个），如果病人对免疫治疗不敏感，一项小型III期研究显示，加用免疫治疗能够提高生存期。所以，免疫治疗联合放疗在寡转移IV期肿瘤的效果越来越得到重视。
PD-L1表达、TMB表达和肠道微生物作为biomarker的研究正在开展。一个星期前，JAMA Oncology刊登了一篇来自英国的文章，采用免疫疗法的病人，如果近期使用广谱抗生素，他们对免疫疗法的反应率和整体存活率会更差。放疗的加入，会让biomarker进一步复杂化，我们希望Biomarker研究取得进展，将来能在优化免疫联合放疗中发挥作用。
请谈一谈放疗结合免疫的适用人群，如何取得更好的临床疗效。
张玉蛟教授：越来越多的是资料显示，IV期肺癌寡转移患者经过免疫治疗或靶向治疗之后，对残留的病灶进行局部治疗，放射外科等局部治疗能够显著提高无病生存期，也可以显著提高总体生存期，指征。对于非寡转移患者（转移病灶超过五个），经系统性免疫或靶向治疗之后，如果所有病灶都有治疗反应，或者只有少部分病灶没有治疗反应或出现恶化。通过放射外科或外科手术切除的办法，可提高疗效，甚至有可能提高生存期。
除了以上两种情况，如何把放射治疗和免疫治疗有机结合，目前有很多研究课题。2018年，我在《自然·临床肿瘤学综述》（Nat Rev Clin Oncol）杂志发表了一篇优化I-SABR的学术论文：当免疫联合放疗治疗，在安全性许可的前提下，多个中心照射有助于提高机体免疫反应，释放免疫相关抗原，降低肿瘤负荷，多点照射可以让远隔效应更广谱。我相信未来局部治疗和免疫治疗的结合一定会打开崭新的窗口。
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