编者按：对于早期乳腺癌患者来说，达到治愈是其主要目标，为了更接近这一目标，研究人员进行了许多探索，其中使这部分患者免于化疗，也是研究人员的努力方向之一。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的乳腺癌领域口头报告中，一项针对HER2阳性早期乳腺癌患者免化疗的PHERGain 研究（摘要号：503）引起了学者的广泛关注。《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授对该项研究进行了编译和点评，供读者学习。
近年来，随着乳腺癌临床诊疗规范化程度的不断提高，乳腺癌的五年生存率达到近90%。其中，HER2阳性早期乳腺癌在以曲妥珠单抗靶向治疗为基础的辅助治疗下，治愈率可达75%。随着临床研究和治疗的进展，靶向治疗从曲妥珠单抗的单靶治疗时代，跨越到了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗时代，靶向治疗的升阶梯给患者带来了更多获益，HER2阳性型乳腺癌由曾经最“凶险”的类型逐渐发展成“多条路”的幸运儿。
随着靶向治疗证据的更新，早期HER2阳性型乳腺癌靶向治疗与化疗的治疗策略有了新的趋势——靶向治疗的升阶梯与化疗的降阶梯成为了更多研究者的目标。HER2阳性型乳腺癌在辅助及新辅助治疗领域做了很多尝试，从第一个抗HER2靶向治疗药物的上市到联合化疗+单靶、化疗+双靶、双靶的选择（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼）也日益丰富。
西班牙IOB肿瘤研究所Javier Cortes等进行的PHERGain研究表明，通过FDG-PET/CT评估HER2阳性早期乳腺癌患者对新辅助曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（trastuzumab + pertuzumab，HP）的早期代谢反应，并且通过其结果来调整策略进行化疗（Chemotherapy，CT）降阶梯。
HP双靶治疗在HER2阳性型早期乳腺癌表现出较好的pCR率，但总体仍低于化疗。所以，寻找新的HP敏感标记物，以寻求个体化的疗效评估策略，将有助于化疗降阶梯。
研究入组了中心实验室确认的376例HER2阳性早期乳腺癌患者（队列A 71例，队列B 285例，队列C 20例），患者分期包含Ⅰ-Ⅲ期，按照1:4比例分配接受多西他赛、卡铂和曲帕双靶TCbHP（队列A）或曲帕双靶±内分泌治疗HP±ET（队列B）。根据患者的激素受体（HR）状态进行了组间平衡。采用F-PET评估发现有亚临床转移的患者纳入队列C。研究的共同主要终点为队列B采用F-PET评估的治疗有响应患者的乳腺/腋窝pCR率（ypT0/isN0），以及队列B所有患者的3年iDFS率。
在队列B中，49.2%患者为LN+，67.4%患者为HR+。队列A中达到pCR的患者有41例（57.7%，95%CI 47.4-69.4%），而队列B中的pCR患者达到101 例（35.4%，95%CI 29.9-41.3%）。我们可以看到，未经评效的靶向治疗患者的pCR率的确略低于化疗联合靶向治疗。然而，在队列B中，F-PET评效有响应（PET-RX）的患者有227例（79.6%）；其中有86例（37.9%，95%CI 31.6-44.5%）获得了pCR。在F-PET评效无响应（PET-non-RX）的患者中，有15例（25.9%，95%CI 15.3-39%）使用TCHP后获得了pCR。虽然PET-RX患者的pCR率仍然略低于队列A，但PET-non-RX患者在进行了标准方案化疗后，其pCR率仍然是表现最差的一组患者，这说明F-PET在评价靶向治疗的疗效过程中具备基本的参考价值。
PET-RX的pCR患者中44.3%为HR-，35%为HR+（p=0.184）。这说明雌孕激素受体在本研究中并没有影响pCR率的结果。当然，本研究的初衷是让一部分患者免于化疗从而规避化疗治疗带来的副作用，不出意外地队列A中AEs发生率更高（≥3级AEs：58.8% vs 12%；SAEs 29.4% vs 4.6%）。A组和B组中整体健康状况下降≥10%的患者分别为40.8%和23.5%。 显然，B组患者在未来能够收获更好的生活质量。
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专家点评
该研究的目的是希望通过在新辅助治疗的早期（2个周期后）用F-PET的方式预先识别出能够达到pCR患者的影像学特征，从而使这部分患者可以免于化疗，只使用双靶治疗就可以达到pCR或长期获益。
虽然本研究的结果没有很理想地筛选出pCR率与化疗组类似的人群，但其研究的设计不但满足的了广大研究者筛选免于化疗的患者的追求，更试图解决广大临床外科医生一直以来的困惑。那就是能否通过影像预测治疗效果，甚至预测pCR率，而不用等到手术，从而使患者可以在术前决策升阶梯或降阶梯方案？
2019年2月美国肿瘤学会在线发表了TBCRC026研究的结果，结果显示使用PET-CT，SULmax的15天早期变化，能预测雌激素受体阴性、HER2阳性乳腺癌对4周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的疗效[1]。这也提示我们可以根据影像学指标来实现新辅助治疗的化疗降阶梯。
CTNeoBC汇总分析证明乳腺癌pCR与长期临床获益相关，尤其是HER2阳性乳腺癌[2]。因此，pCR成为了新辅助治疗预后的替代研究终点。2012年Lancet Oncol发表了NeoSphere II期研究，该研究考察了新辅助治疗方面帕妥珠单抗的作用[3]。结果显示4周期多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案达到 pCR 的比例为46%，明显高于其它三种方案：多西他赛+曲妥珠单抗29%；多西他赛+帕妥珠单抗 24%；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 17%。从而使HER2阳性型乳腺癌的治疗进入了双靶时代。
本着与本文中PHERGain研究相似的目标，之前的很多研究也在致力于筛选出免于化疗也可以获得pCR的人群。单独抗HER2的无化疗方案治疗成功与否在于患者选择，因此需要可预测疗效的生物标记物。仅使用靶向药物进行治疗，pCR率在12%-34%之间，TBCRC 023研究结果显示，更长的治疗时间可以提升pCR率 （从12周的12%增加到24周的28%），尤其在ER+的乳腺癌患者群体更加突出（12、24周分别为9%、33%）[4]。
PerELISA研究首次证明，绝经后HR+/HER2+乳腺癌患者经2周来曲唑治疗后，Ki-67降低（分子学缓解）的患者可在不进行化疗的情况下达到与标准治疗一致的pCR率[5]。
在TBCRC006研究中，HER2基因扩增水平和PI3K通路有无突变是重要影响因素，结果显示对于HER2:csp17≥4和PI3K 野生型亚组，pCR率最高，达44%[6]。
综上所述，化疗降阶梯甚至使得部分HER2阳性型早期乳腺癌患者免于化疗，仅需加强靶向治疗即可起到与既往化疗联合靶向同样的效果，同时也避免了化疗的毒副反应。未来相信会有越来越多的证据能够让我们更准确地筛选出这部分可能免于化疗的患者。也希望通过我们的努力让广大患者获得最佳的个体化治疗方案。
参考文献
1. TBCRC026: Phase II Trial Correlating Standardized Uptake Value With Pathologic Complete Response to Pertuzumab and Trastuzumab in Breast Cancer
2. Pathological Complete Response and Long-Term Clinical Benefit in Breast Cancer: The CTNeoBC Pooled Analysis
3. Efficacy and Safety of Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Women With Locally Advanced， Inflammatory， or Early HER2-positive Breast Cancer (NeoSphere): A Randomised Multicentre， Open-Label， Phase 2 Trial
4. TBCRC023: A Randomized Phase II Neoadjuvant Trial of Lapatinib Plus Trastuzumab Without Chemotherapy for 12 Versus 24 Weeks in Patients With HER2-Positive Breast Cancer
5. De-escalated Therapy for HR+/HER2+ Breast Cancer Patients With Ki67 Response After 2-week Letrozole: Results of the PerELISA Neoadjuvant Study
6. Low PTEN Levels and PIK3CA Mutations Predict Resistance to Neoadjuvant Lapatinib and Trastuzumab Without Chemotherapy in Patients With HER2 Over-Expressing Breast Cancer
专家简介
金锋
主任医师，教授，博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中华医学会外科分会乳腺癌学组委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
崔梦遥
中国医科大学附属第一医院乳腺外科医师，讲师。
2008-2017 中国医科大学附属第一医院乳腺外科本硕博连读。
2017年至今 中国医科大学附属第一医院乳腺外科
2018年至今中国医科大学医学信息学院博士后在站
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