编者按：通过手术切除肿瘤是可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法，然而，很大部分患者在术后会出现疾病复发，复发转移后通常无法治愈。无论用于术前新辅助治疗还是术后辅助治疗后，以铂为基础的化疗仅能将5年生存率提高5%。根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以oral形式公布的III期CheckMate 816研究(NCT02998528)的结果，在可切除NSCLC患者中，与单独化疗相比，新辅助纳武利尤单抗联合化疗显著提高了病理完全缓解(pCR)率，并具有更大的病理缓解深度，同时不影响手术可行性和切除的完整性。为了深入了解这项报告蕴含的意义，《肿瘤瞭望》邀请了河南省人民医院胸外科主任、河南省人民医院肺移植中心主任魏立教授对CheckMate-816的数据进行了深入解读。
首个免疫新辅助阳性研究“尤”为可贵，有助建立新辅助治疗的新标准
CheckMate-816研究纳入358例新诊断、可切除IB-IIIA期NSCLC患者，ECOG表现状态为0-1。患者以1:1的比例随机分配，接受3周期的纳武利尤单抗联合含铂双药化疗或3周期单独化疗。其中，约1/3的患者ECOG PS为1，约一半的患者组织学类型为鳞癌，近2/3患者处于IIIA期（联合组和化疗组分别占63%和64%），患者群体以吸烟者为主（89%）。主要研究终点是pCR和无事件生存(EFS)。关键次要终点包括总生存期(OS)、主要病理缓解(MPR)以及至死亡或远处转移时间。探索性终点为客观缓解率（ORR）、预测性biomarker（PD-L1、TMB、ctDNA）、手术可行性和围术期相关不良事件（AEs）。
基于分期的手术情况总结
2021年AACR会议公布的研究结果中，纳武利尤单抗联合化疗组的pCR（24% vs 2.2%）和MPR（36.9% vs 8.9%）均显著优于单独化疗。一个多月后的2021 ASCO年会上，患者手术结局数据公布。
更高pCR，直观反映肿瘤变化
在IIIA期患者中，纳武利尤单抗联合化疗和单用化疗组分别有23% vs 1%患者达到pCR，即无肿瘤细胞残留；IB期患者的pCR率分别为40% vs 0%，IIA期pCR率分别为23% vs 3% ，IIB期pCR率为24% vs 9%。可见，在化疗中加入纳武利尤单抗可显著提高pCR率，不论基线时疾病分期如何。
对于IB期NSCLC，目前新辅助治疗还不是常规治疗，可能是出于进一步提高疗效的考量，CheckMate-816除了II-IIIA期患者，也纳入18例IB期NSCLC患者，并获得了一些初步的数据。
不同分期患者的pCR
魏立教授点评道：“从2021 AACR 公布的主要终点阳性结果到2021 ASCO公布的手术结局数据，都让我们外科医生感到震撼。降低疾病复发和延长患者生存是外科医生的追求，这项结果给我们带来一些希望和期待。我们可以直观地通过手术视野看到肿瘤的变化，迅速了解新辅助治疗对患者的影响，并通过术后的进一步随访追踪了解患者的临床结局。pCR作为观察指标非常准确和贴合临床，pCR数据可初步确认新辅助免疫治疗对于术前肿瘤退缩的作用，及时反馈每一位个体患者能否从中获益，以及获益的程度有多少。大型Ⅲ期CheckMate-816研究中的pCR和MPR等指标的获益，让新辅助免疫治疗的效果有据可循，外科医生也因此敢于去尝试，希望该方案尽快获批适应证或得到指南推荐。”
更深缓解，更少残留
新辅助方案中加入纳武利尤单抗也提升了病理缓解深度，纳武利尤单抗联合化疗和单用化疗组的中位残留存活肿瘤细胞（RVT）比例分别为10％和74％，证明纳武利尤单抗联合化疗在手术前应用可大量杀伤肿瘤细胞。从理论上说，在新辅助治疗阶段使用免疫治疗，可利用最早的机会来抗击体内的癌细胞，研究数据也表明这种联合方案具有更强的抑制、清除肿瘤细胞的能力。
在不同分期的患者中，原发肿瘤的病理缓解深度显著不同。在IB/II期患者中，联合组和单纯化疗组的残留存活肿瘤细胞比例分别为28%和79%，IIIA期患者中分别为8%和70%，可见IIIA期患者对新辅助免疫联合化疗的反应更优。
不同分期患者的病理缓解深度
魏立教授分享了自己的思考：“IB/II期和ⅢA期患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位残留存活肿瘤细胞比例分别为28%和8%，远远低于化疗组的79%和70%。此外，无论在整体人群还是各分期亚组中，联合组的病理学缓解程度更深。可见，新辅助免疫治疗可以让早期患者获益，也可以让ⅢA期患者更大程度的获益。”
“这项研究的ⅢA期患者约占2/3，IB/II期约占1/3。目前，新辅助免疫治疗对IB/II期早期患者的价值似乎还有一些争议，我的观点是早期患者接受新辅助免疫治疗，在早期调动机体的免疫系统，理论上有助于利用免疫力对抗肿瘤。当然这些观点需要在更详细的亚组分析、更大样本人群和更长时间随访中进行验证，需要更深入的作用机制研究去证实，并在真实世界研究中进一步确认。”魏立教授分享道。
手术可行性未受影响，不增加手术复杂性
两组均有98%的患者接受了新辅助治疗；纳武利尤单抗联合化疗组有94%的患者完成了3个周期新辅助治疗，而单用化疗组的这一比例为85%。最终，纳武利尤单抗联合化疗组和单用化疗组有83%和75%患者接受手术，分别有16%和21%的患者取消了手术，取消的原因包括患者手术能力下降、疾病无法切除和肺功能差，由于新辅助治疗的副作用而取消手术的情况很少见。值得注意的是，在IIIA期患者中，单用化疗组的手术取消率比联合组高了8%(25% vs 17%)。
在接受手术的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组和单用化疗组的中位手术时间为184分钟和217分钟，纳武利尤单抗组的中位手术时间较低。研究作者认为：“手术时间上这半小时的差异可能表明，术前治疗方案中加入纳武利尤单抗并没有增加手术复杂性。”
具体来说，纳武利尤单抗联合化疗组中，IB/II期用药后85%最终实施了手术，中位手术时间为169分钟；IIIA期83%最终能手术，中位手术时间为186分钟。在单用化疗组中，IB/II期82%最终实施了手术，中位手术时间210分钟；IIIA期72%最终手术，中位手术时间218分钟。这些数据显示，新辅助方案加入纳武利尤单抗后并未增加手术时间，而且让更多患者接受手术。
手术延迟情况
至手术时间也没有观察到有临床意义的差异：联合组和对照组分别为5.3周(4.6-6.0) vs 5.0周(4.6-5.9)，完全符合新辅助治疗方法的公认标准。两组分别有21%和18%的患者手术延迟（最后一次用药至手术的间隔＞6周），其中与不良事件（AE）有关分别为6例（4%）vs 9例（7%）。
全肺切除率更低，R0切除率更高
开胸手术是最常用的手术方式，纳武利尤单抗联合化疗组的开胸比例为59%，化疗组为63%，两组的微创手术比例分别为30% vs 22%，微创中转开胸手术的比例分别为11% vs 16%。在IIIA期患者中，纳武利尤单抗+化疗组(30%；N=94) 相比化疗组(19%;N=83)采用微创手术的比例更大，中转开胸手术的比例分别为11% vs 20%。
手术方式
肺叶切除术是所有分期患者亚组中最常见的手术术式，在联合组(n=149)中比化疗组(n=135）的占比更大，分别为77%和61%，这一手术方式上的差异是具有临床意义的；全肺切除占比分别为17% vs 25%。尽管实施的广泛性肺切除术式的患者占比更少，但纳武利尤单抗+化疗组的R0切除率高于化疗组(83% vs 78%)。
肺叶切除or 全肺切除
魏立教授指出：“过去，外科医生忧虑新辅助治疗加用免疫药物会不会影响后续的手术难度，2021 ASCO报道的结果给了我们一剂定心针。从手术整体的复杂程度及完成度来看，免疫联合组有更多的患者完成了手术，更多患者仅接受肺叶切除，无创手术比例更高，中转开腹比例更低，R0切除率更高，手术时间更短，同时安全性也更有保证。这意味着‘降期’和‘降级’都可能是新辅助免疫联合方案加手术带来的获益，体现了新辅助免疫的优势。”
安全性可耐受，未显著增加并发症
纳武利尤单抗联合化疗后没有增加术后并发症，没有增加手术相关的AEs。纳武利尤单抗联合化疗组和单用化疗组手术相关的任何级别AEs发生率为41%和42%，3/4级AEs分别发生率11%和15%，无论总体AEs还是3~4级AEs，两组差异不大。两组的中位住院时间都是10天(范围7.0-14.0)。
住院情况
90天的术后并发症在预期范围内。根据研究人员评估，纳武利尤单抗联合化疗组与单独化疗组总体最常见的任何级别不良反应是贫血(分别为12% vs 12%)、疼痛(8% vs 16%)和伤口并发症(8% vs 6%)。与纳武利尤单抗联合化疗组相比，单独化疗组的疼痛发生率要高出两倍，这可能是由于化疗组的微创手术率相对较低，或者是微创中转开胸手术的比例更高。在生存数据成熟后，本研究预计将对术后30天和90天的死亡率进行评估。
90天术后并发症
“外科医生对新辅助方案的顾虑第一是患者能否耐受，第二是药物对手术并发症的影响，第三是手术中的风险是否会增大，手术时间会不会延长。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的毒副反应可耐受，3-4级AE、导致停药的AE、治疗相关严重AE以及手术相关AE两组差别不大，围术期并发症在预期范围内，手术时间没有延长。这些结果增强了外科医生对新辅助免疫治疗的信心。”魏立教授表示。
小结
迄今为止，CheckMate-816报告的安全性、手术结果以及pCR显著改善，支持纳武利尤单抗联合化疗作为可切除NSCLC患者有竞争力的新辅助治疗选择。这些出色的手术结果以及在2021 AACR公布的主要终点的数据，有助于建立新辅助治疗的新标准。在纳武利尤单抗联合化疗组的179例患者中，亚洲患者占比达48%，其中包括中国患者，因此这项结果对于中国患者的新辅助治疗有较好的借鉴意义，亚裔人群的占比近半让中国医生和患者有更多信心去选择免疫联合化疗的新辅助方案。
新辅助免疫治疗的未来探索
CheckMate-816是首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除NSCLC患者病理完全缓解带来显著改善的随机III期临床研究，而这项试验还面临很多未解答的疑问，魏立教授认为以下问题仍需继续探索和解答：
pCR能否作为OS有效替代终点，我们还需要等待CheckMate-816的OS结果出炉来进行确证。免疫疗法在晚期肺癌临床试验中体现了长期生存的优势，在新辅助免疫治疗领域，该方案可增加pCR和MPR获益，加深肿瘤缓解程度，似乎有助于手术降级和降期，新辅助治疗有效患者的体内可能长期存在抗肿瘤的记忆T细胞，理论上对OS有利。
对于获得pCR的这部分患者，手术对患者的生存会有哪些影响？患者达到pCR后，后续如何更好的处理，如何精准锁定其中的高危复发人群？本研究的后续辅助治疗采用了放化疗，能否给予术后免疫维持治疗？免疫维持治疗该如何去开展？这也是临床医生希望了解的内容。
未来也需要更加细致地评估新辅助免疫对手术难度的影响，评估两个治疗组中的肺门周围纤维化情况，两组手术入路和手术结果是否差异，期待这项研究更长的随访结果以及更翔实的数据。
本研究中，亚洲患者和西方患者各占一半，中西方国家的肺癌手术存在一些差异，期待有更多中国人群的研究评估免疫新辅助的疗效。
参考文献
Spicer J， Wang C， Tanaka F， et al. Surgical outcomes from the phase 3 CheckMate 816 trial: Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo alone as neoadjuvant treatment for patients with resectable non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):8503. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8503
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