编者按：多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年，为血液系统第2位常见恶性肿瘤，且近年来发病率呈逐渐升高的趋势，由于其恶性程度高，无论是蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫抑制剂（IMiD）还是抗CD38单抗，均不能改变MM复发的结局，目前MM仍无法治愈，尤其复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者有大量的临床治疗需求未被满足。2023年6月2日-6日，一年一度的美国临床肿瘤学术年会（ASCO）在美国芝加哥如火如荼地召开，众多国际前沿和备受关注的科研成果、临床数据也会选择在ASCO年会进行首次发布。大会期间，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授、齐军元教授团队通过壁报（大会摘要号：8038）展示了注射用重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体——F182112，在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、初步有效性及药代动力学及免疫原性特征。结果表明，F182112对于复发/难治性多发性骨髓瘤具有显著的抗肿瘤药活性，且安全性良好，这将为复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床治疗提供新的选择。

 

 

F182112是一种靶向免疫效应细胞抗原CD3和肿瘤抗原BCMA的四价同源二聚体型双特异性抗体，它在体内能够显著抑制或杀伤肿瘤细胞，但对低表达BCMA的正常细胞的非特异性杀伤作用很低，且其理化和体内稳定性都较好。我们在本次ASCO会议上展示了F182112在复发/难治多发性骨髓瘤患者的I期临床试验初步结果。

 

 

本研究是一项非随机、开放、多中心的首次人体探索性临床试验，0.01 ug/kg、0.1 ug/kg及0.3 ug/kg剂量组采用加速滴定方式，≥3μg/kg剂量组采用“i3+3”方法进行剂量爬坡。在既往接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗的复发/难治多发性骨髓瘤患者中探索F182112安全性、耐受性、药代动力学特征、初步疗效和免疫原性。

 

 

截止到2023年2月2日，研究共纳入16例复发/难治多发性骨髓瘤患者接受研究药物治疗，其中12例为难治性骨髓瘤，半数以上患者既往治疗超过4线，有8例受试者既往曾接受过抗CD38单克隆抗体治疗。中位随访时间为3.1月。结果表明，客观缓解率（ORR）为43.8%（见图1），其中在≥10μg/kg剂量组的9例受试者中，有4例获得PR，2例VGPR，1例达到sCR（见图2）。

 

图1.各研究队列的客观缓解率（ORR）

 

图2.不同剂量组的F182112治疗下多发性骨髓瘤患者的肿瘤应答

 

总体而言，F182112安全性表现良好，最常见的不良事件为细胞因子释放综合征（CRS），按照ASTCT标准所有的CRS均为1-2级，中位持续时间2天。曾有1例剂量限制性毒性（DLT）出现在10μg/kg剂量组，为短暂的3级丙氨酸氨基转移酶增高。目前剂量爬坡还在进行，尚未发生需要调整研究药物剂量的不良事件。

 

表1.F182112治疗相关的主要不良事件（发生率>20%）

 

 

该项研究结果表明，F182112对于复发/难治性多发性骨髓瘤具有显著的抗肿瘤药活性，且安全性良好，值得进一步开展临床试验进行验证。F182112有望为复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗提供了一种新的免疫疗法方法，该方法可能会提高重度预处理患者的临床疗效。

 

 

BCMA是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，其在浆细胞上自然表达，但在MM浆细胞上持续高表达，而在幼稚和记忆B细胞中几乎不存在，这一特性使BCMA成为MM良好的治疗靶点。近年来靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）、抗体-药物偶联剂（ADC）和双特异性抗体等均在临床研究中表现出显著疗效，其中，双特异性抗体是目前血液肿瘤领域具有前景的免疫治疗方法之一，其旨在结合恶性肿瘤细胞和细胞毒性免疫效应T细胞/自然杀伤（NK）细胞上的靶标以产生免疫突触，导致T/NK细胞活化和恶性肿瘤细胞的破坏。

 

目前已有BCMA/CD3双特异抗体teclistamab获得欧盟和美国FDA批准上市用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，还有多款BCMA/CD3双抗药物正在研发中，国内尚未有该类药物获批，前期临床研究结果显示F182112在既往多线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中抗肿瘤药活性显著且安全性良好。

 

原文链接：Mingyuan Sun，Lugui Qiu，Yongqiang Wei，Jie Jin，Xin Li，Xue Liu，Shaohong Yin，Junyuan Qi.Results from a first-in-human phase I study of F182112，a B-cell maturation antigen(BCMA)-CD3 bispecific antibody，in patients with relapsed/refractory multiple myeloma.ASCO 2023 Abstract 8038

 

▌参考文献

 

1.Moreau P，Garfall AL，van de Donk NWCJ，et al.Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.N Engl J Med.2022 Aug 11;387(6):495-505.

 

2.Ravi G，Costa LJ.Bispecific T-cell engagers for treatment of multiple myeloma.Am J Hematol.2023 Mar;98 Suppl 2:S13-S21.