编者按：2023年12月1日～3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）在新加坡举行。ESMO ASIA大会展示了亚太地区肿瘤领域的最新进展和临床研究，世界各地学者齐聚一堂，共享学术盛宴。在本届ESMO ASIA大会上，中山大学附属肿瘤医院王树森教授作为主要研究者之一，就其参与的EVER-132-002研究进行了大会发言。会议期间，肿瘤瞭望特邀采访了王树森教授，请他就EVER-132-002研究的临床研究意义及HR+/HER2-晚期乳腺癌患者未满足的治疗需求进行介绍。

 

 

王树森教授：EVER-132-002研究是TROPiCS-02研究在HR+/HER2-mBC亚洲人群治疗中的Ⅲ期桥接研究，探索了SG在HR+/HER2-mBC亚洲人群中的治疗效果和安全性。HR+这一亚型在乳腺癌中占比最高（约为70%），这类患者发生复发转移后，目前临床优选内分泌联合靶向药物进行治疗。然而，HR+晚期乳腺癌（mBC）患者最终都会出现内分泌耐药，既往针对耐药之后的选择通常是化疗，但化疗的有效率不高且会对患者的生活质量产生一定影响，甚至发生非常严重的毒副反应。因此，内分泌及化疗经治耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的后续治疗，存在巨大的未被满足的临床需求。基于此，以SG为代表的Trop-2 ADC聚焦于这类患者，EVER-132-002研究也应运而生。

 

SG是一种靶向Trop-2的ADC药物，其细胞毒载药为伊立替康活性代谢物SN-38。SN-38既往在乳腺癌的治疗中应用不多，无论是在新辅助治疗还是辅助治疗中最常用的化疗药物是蒽环和紫杉类药物，所以伊立替康活性代谢物SN-38对mBC患者的后线治疗具有一定优势。此外，基于ASCENT研究结果，SG已获批用于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的二线及后线治疗，相较于化疗，SG可以改善晚期TNBC的PFS和OS，提高了治疗有效率。TROPiCS-02研究证实对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，相较于标准化疗（例如艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等），SG同样能够改善其PFS和OS、提高治疗有效率。2023 ASCO大会更新的TROPiCS-02研究结果显示，中位随访12.75个月时，SG组和TPC组的mPFS分别为5.5个月和4.0个月；mOS分别为14.5个月和11.2个月。但遗憾的是，TROPiCS-02研究入组的患者绝大部分是非亚洲人群，因此在亚洲人群中进行关于TROPiCS-02的桥接研究非常有必要。

 

EVER-132-002研究由徐兵河教授牵头，入组了331例亚洲患者，其中约70%的患者来自于中国大陆，其余来自于中国台湾和韩国。此次公布的结果再次验证了TROPiCS-02的研究结果。

 

 

EVER-132-002研究结果显示，SG组和TPC组经盲态独立中心（BICR）评估的mPFS（主要研究终点）分别为4.3和4.2个月。从绝对数值来看，差异似乎不大，但是该研究的Stratified HR为0.67，P=0.0028，即可以降低患者33%发生疾病进展或死亡的风险。此外，我们可以从整体的PFS曲线中观察到SG组相较于TPC组具有非常明显的优势。进一步的分析结果显示，在6个月、9个月和12个月具有显著的PFS率差异，PFS率接近2倍。同时研究者（INV）评估的mPFS，SG组较TPC组有1.5个月的提高（SG组和TPC组的mPFS分别为5.7个月vs.4.2个月）。

 

 

更难能可贵的是，关键的研究终点OS有5.7个月的提高（SG组和TPC组的mOS分别为21.0个月vs.15.3个月），对于晚期乳腺癌患者具有临床价值的总生存改善。

 

 

总而言之，针对内分泌及化疗经治耐药后的HR+/HER2-mBC人群的治疗选择存在未被满足的临床需求，SG的EVER-132-002研究作为TROPiCS-02亚洲人群的桥接研究再次验证了SG的价值。我认为这也进一步支持SG作为内分泌治疗耐药的HR+/HER2-mBC患者的一种新的标准治疗手段，目前SG已经在美国和欧盟获批HR+/HER2-晚期乳腺癌适应症，相信在不久的将来，SG也会在亚洲、在中国被批准用于该类患者的治疗。

 

王树森教授：EVER-132-002研究是针对HR+/HER2-mBC亚洲人群的Ⅲ期研究，也是TROPiCS-02的桥接研究，这两项研究设计非常类似，都聚焦于相同的人群，采用的治疗药物也相同，有着相同的主要研究终点。但是，这两项研究也确实有一些区别。

 

首先，两项研究在入组人群的选择上具有不同之处，TROPiCS-02研究要求入组患者既往一定要接受过内分泌治疗联合CDK4/6i，因为该治疗方案目前是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的标准治疗推荐。而EVER-132-002研究仅要求晚期阶段接受过内分泌治疗后耐药的患者，不要求一定接受过内分泌联合CDK4/6i，因为在EVER-132-002研究设计伊始，亚太地区的一些国家CDK4/6i的可及性差，只有49%的入组患者接受过CDK4/6i的治疗。此外，EVER-132-002研究入组的患者更为年轻，中位年龄为52岁，而TROPiCS-02研究入组患者中位年龄56岁；在既往治疗线数方面也有差异，EVER-132-002研究和TROPiCS-02研究在晚期阶段的中位化疗线数分别为二线和三线。就结果而言，SG在两项研究中都显示出了其具有统计学意义的PFS改善和OS延长，但PFS和OS的绝对数值具有差异，例如EVER-132-002研究和TROPiCS-02研究SG组的mOS分别是21.0个月和14.5个月，究其原因也与入组人群既往治疗方案的差异有关。在入组人群、样本量和治疗结果方面，两项研究存在一定差距，因此在数值方面，两项研究不能进行头对头的直接对比，但都共同反映了SG治疗人群的获益趋势。

 

 

 

王树森教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌一线优选内分泌联合CDK4/6i治疗，疗效显著。因此，无论是国内还是国际指南，内分泌联合CDK4/6i都是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选推荐。遗憾的是，虽然该联合方案效果显著，但几乎所有患者都会出现复发、进展或耐药，那么耐药后的治疗方案应如何进行选择呢？我认为对于既往内分泌治疗有效、耐药后疾病进展不快、肿瘤负荷不大的患者，二线、甚至三线仍可以考虑应用内分泌治疗。其次还可以选择化疗。而随着新药的涌现，特别是包括针对HER2低表达、Trop-2等在内的ADC药物的出现，HR+/HER2-晚期乳腺癌将来会有更多、更好的治疗选择，这类患者的治疗格局可能也会发生较大的改变。随之而来的很多问题还需要我们进一步探讨，比如在众多不同的治疗策略中应该遵循怎么样的用药顺序等，我们应综合考虑患者的治疗史及当前可选的治疗药物，从而对其进行更为个体化的治疗决策。

 

王树森教授：TROPiCS-02研究入组了既往接受过内分泌、CDK4/6i治疗且晚期阶段经历过至少2线、但不超过4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，该研究最终的中位前序化疗线数为3线。EVER-132-002研究同样强调这一点，其中位前序化疗线数为2线。随着ADC药物在后线治疗中相较于标准化疗取得了更为更优越的结果，ADC药物未来在更前线是否会取得更好的结果值得探讨。从理论上来说，大部分情况下，在后线治疗能够取得好结果的药物，将其应用于前线治疗，其结果会更好。然而这只是从大致的规律上进行推断的，对于新型ADC药物（如SG），能否应用于更前线的治疗、更早期应用带来的价值以及对整体治疗格局的改变，还需要更多的临床研究去进行证实。可喜的是，相应的研究都正在进行当中，相信在不久的将来，经过更多的探索，我们会更清楚的知道这类药物的最佳使用场景。

 

王树森教授：SG是首个在中国及全世界获批用于mTNBC二线及后线治疗的Trop-2 ADC。此外，SG也已被美国和欧盟批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药患者的后线治疗。在中国，SG在mTNBC晚期二线的适应症已经获批，但对于HR+/HER2-晚期内分泌治疗耐药的乳腺癌的适应症尚未获批。随着EVER-132-002研究结果的公布，可以预期将来SG获批的适应症也会增多，也使我们对SG有更进一步的认识和期待。SG应用于更前线的价值如何？SG能否应用于不同场景（比如应用于新辅助治疗）？SG能否和其他药物连用？这些问题都值得我们探索，也有很多相关研究正在进行中，期待相关结果的公布。

 

 

 

EVER-132-002研究是一项Ⅲ期、多中心、开放标签的随机对照研究，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头，包含中国大陆、中国台湾、韩国等多家医学中心。研究共入组331例亚洲晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，主要研究终点为独立评审委员会评价的PFS。研究达到了主要终点，相较于TPC、SG组将患者发生疾病进展或死亡的风险显著降低了33%，同时显示出具有临床意义的OS改善，SG组患者的中位OS较TPC组延长了5.7个月。安全性与SG既往临床研究一致、易于临床管理。EVER-132-002研究结果与TROPiCS-02一致，支持SG作为内分泌耐药、化疗经治的HR+/HER2-晚期亚洲患者新的治疗选择。