同步放化疗目前是局限期小细胞肺癌的标准治疗，随着免疫治疗在广泛期小细胞肺癌一线治疗取得突破，研究人员也将改变局限期小细胞肺癌治疗现状的希望寄于免疫治疗。本文介绍宁波市第二医院饶创宙教授在近期学术会议上的一项报告《局限期小细胞肺癌的治疗策略思考》。
同步放化疗目前是局限期小细胞肺癌的标准治疗，随着免疫治疗在广泛期小细胞肺癌一线治疗取得突破，研究人员也将改变局限期小细胞肺癌治疗现状的希望寄于免疫治疗。本文介绍宁波市第二医院饶创宙教授在近期学术会议上的一项报告《局限期小细胞肺癌的治疗策略思考》。
01
局限期小细胞肺癌诊疗现状
《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024）》将局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的初始治疗基本分为两种情况：T1-2N0M0的SCLC以手术为主，不适合或不愿手术的患者选择放疗或放化疗（CRT）；超过T1-2N0M0的SCLC的治疗方式是化疗±放疗。
化疗联合放疗的综合治疗是目前不可手术的LS-SCLC患者的标准治疗。依托泊苷联合铂类化疗是LS-SCLC一线化疗的经典方案。至于放疗方案，《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024）》注释新增：近期随机对照II期研究和回顾性研究显示，如果可以安全地给予更高剂量（60Gy/40次，每天2次；65 Gy/26次每天2次；或肿瘤同步加量至54Gy/30次，每天2次），可能改善总生存（OS）或无进展生存（PFS）。一项中国III期随机对照临床研究（NCT03214003）对比了高剂量（54Gy/30次，每天2次）和标准剂量（45Gy/30次，每天2次）两种超分割方案，初步结果显示高剂量超分割方案可延长OS和PFS，正式结果尚未公布。
随着免疫治疗的出现和普及，有关放疗和免疫治疗远隔效应的报道日渐增加。远隔效应的发生机制与人体的肿瘤免疫密切相关，放疗促进了肿瘤免疫的激活，进而对各个肿瘤病灶进行免疫杀伤。在LS-SCLC领域，研究人员也开展了放化疗与免疫治疗联合应用的探索。
02
局限期不可手术小细胞肺癌的免疫治疗探索
在LS-SCLC患者中，免疫治疗的探索目前有两种探索模式：同步/序贯放化疗之后免疫巩固治疗，同步/序贯放化疗联合免疫治疗。
模式一：同步/序贯放化疗之后免疫巩固治疗
Ⅱ期STIMULI研究在接受标准放化疗和PCI的LS-SCLC患者中，对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗vs观察。结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗未改善PFS和OS（ESMO 2020，LBA84）。
2024 ASCO报道的同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗的研究结果是LS-SCLC领域的重要进展（ASCO 2024，LBA5）。国际多中心III期研究ADRIATIC（NCT03703297）纳入同步放化疗后未进展的LS-SCLC患者，分入三个治疗组（度伐利尤单抗组、度伐利尤单抗联合Tremelimumab组、安慰剂组）。首次期中分析显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为55.9个月和33.4个月（HR=0.73；P=0.0104），中位PFS分别为16.6个月和9.2个月（HR=0.76；P=0.0161）。
ADRIATIC研究主要终点数据
一系列探索放化疗后免疫巩固治疗的II期和III期研究正在开展中，免疫治疗方式包括单免和双免，采用的免疫治疗药物包括阿得贝利单抗、阿替利珠单抗、特瑞利珠单抗、舒格利单抗、阿替利珠单抗+Tiragolumab（抗PD-L1+TIGIT）、度伐利尤单抗+Tremelimumab（抗PD-L1+CTLA4）等。
此外，研究人员评估了将其他新型药物用于LS-SCLC巩固治疗，特瑞普利单抗单独或联合抗BTLA单抗Tifcemalimab作为放化疗后无疾病进展的LS-SCLC巩固治疗III期临床研究正在进行中；双特异性T细胞衔接器Tarlatamab用于放化疗后巩固治疗的III期研究也正在开展。
正在开展的免疫巩固治疗研究
模式二：同步/序贯放化疗联合免疫治疗
除了免疫巩固治疗的模式外，在诱导治疗阶段加入免疫治疗则是LS-SCLC免疫治疗的又一种探索模式，从已经公布结果的研究看这一模式具有良好的安全性，而且看到充满前景的疗效。
非随机单中心Ⅱ期研究LungMate-005评估了PD-L1抑制剂TQB-2450+化疗诱导治疗LS-SCLC后序贯手术或放疗的安全性和有效性。2023 ESMO报道的数据显示，这一方案安全且有效，尤其是手术治疗疗效更优：客观缓解率（ORR）为92.5%，疾病控制率（DCR）为100.0%；主要病理缓解率（MPR）为61.9%，病理学完全缓解率（pCR）为42.9%；17例（81.0%）患者术后病理降期（ESMO 2023，1991P）。
单中心、开放、I/II期研究显示，帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗LS-SCLC有良好的疗效和可耐受的安全性，ORR为79%，中位PFS为19.7个月，中位OS为39.5个月，肺炎发生率为15%（Welsh JW，et al.J Thorac Oncol.2020;15:1919–1927.）。
一项单中心、单臂、开放II期前瞻性研究纳入50例LS-SCLC患者，给予同步放化疗+度伐利尤单抗治疗，之后每4周接受一次度伐利尤单抗巩固治疗，最长2年，并建议预防性颅脑照射。中位随访时间26.6个月时，研究方案的中位PFS为14.4个月，中位OS未达到，PCI组与未PCI组相比脑转移事件显著减少（Park S，et al.Eur J Cancer.2022 Jul;169:42-53.）。
单臂Ⅱ期研究SINCE-01评估了信迪利单抗联合同步放化疗治疗LS-SCLC。中位随访24个月时，PFS与OS均未达到，12个月和24个月PFS率分别为75%和59.1%，12个月与24个月OS率分别为90%和69.3%，ORR为95%，DCR为100%（WCLC 2023，P2.14-05）。
Ⅲ期SHR-1316-III-302评估了阿得贝利单抗联合同步放化疗治疗LS-SCLC。今年ELCC大会报道了安全性导入部分的结果：纳入28例患者，治疗相关肺炎的发生率为14.3%，均为2级；确认的ORR为92.9%，DCR为100%，中位PFS为17.9个月，中位OS未达到，2年OS率为64.3%（ELCC 2024，198P）。
一系列探索放化疗联合免疫治疗的II期和III期研究正在开展中，采用的免疫治疗药物包括阿得贝利单抗、阿替利珠单抗、斯鲁利单抗、度伐利尤单抗、信迪利单抗、恩沃利单抗联等，部分研究针对最佳放疗剂量进行了探索。为了进一步提高疗效，KEYLYNK-013研究将对比CRT vs.免疫＋CRT vs.CRT+免疫+PARPi方案；AdvanTIG-204研究正在评估CRT vs.免疫＋CRT vs.CRT+免疫+TIGIT单抗方案。
正在开展的放化疗联合免疫治疗的研究
03
局限期小细胞肺癌的未来治疗探索
除了PD-(L)1抑制剂和CTLA-4抑制剂，其他免疫检查靶点药物（如抗BTLA抗体、TIGIT抗体和DLL3抗体等）在LS-SCLC治疗领域也崭露头角，期待为LS-SCLC的治疗带来新进展。免疫治疗在LS-SCLC治疗领域的不断探索，将为放疗在LS-SCLC中的应用提供新的机遇和挑战。
基于放化疗在LS-SCLC的地位，如何将放化疗与免疫治疗有效结合，是未来需要不断探索融合的过程。据目前可用的临床前研究和临床研究数据，似乎有可能修改标准放射治疗方法，使包括免疫治疗的组合方案具有更好的疗效。这些改变包括：①调整剂量和分割计划；②改变放射区域设计；③确定最佳的放疗-免疫治疗时间和测序方案；④考虑到非恶性组织的辐射可能导致免疫相关的毒性，但也可能产生雷达效应的免疫刺激，需仔细考虑非恶性组织的参与；⑤使用带电粒子进行放射治疗。
饶创宙教授
主任医师
宁波市第二医院肿瘤放化疗中心副主任（主持工作）
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专业委员会委员
中国抗癌协会个案管理专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员
中国初保基金会肿瘤精准治疗专委会常务委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会副主任委员
浙江省抗癌协会临床研究专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会整合肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省健促会放疗专委会副主任委员
浙江省抗癌协会青年理事会副秘书长
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
JCO（Journal of clinical Oncology）中文版《免疫专刊》和《肿瘤标志物专刊》编委
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