神经内分泌肿瘤（NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的罕见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NEN最常见[1]。国内外研究数据均提示NENs的发病率不断上升[2]，而国产奥曲肽微球为该类患者增加了药物可及性。
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编者按：神经内分泌肿瘤（NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的罕见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NEN最常见[1]。国内外研究数据均提示NENs的发病率不断上升[2]，而国产奥曲肽微球为该类患者增加了药物可及性。《肿瘤瞭望》特邀潜心研究NENs多年的复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任、神经内分泌肿瘤多学科首席专家陈洁教授，分享我国NENs患者情况、诊疗需求以及国产奥曲肽微球对这类患者的临床意义。
01
《肿瘤瞭望》：NENs是一类罕见病，且发病率和患病率均呈现显著上升的趋势，请您谈谈目前的临床诊疗现状及未被满足的治疗需求。
陈洁教授：可能对于公众而言，NENs比较陌生。其实NENs并非新发现肿瘤，其最早于1907年被发现，因起源于肽能神经元和全身可分泌各类激素的神经内分泌细胞，而被称为神经内分泌肿瘤（NENs）[1]。近年来，全球NENs的发病率相较于其他类型肿瘤上升趋势更为显著，美国1973~2012年期间的NENs发病率由1.09/10万增长至6.98/10万，升高6.4倍[2]，NENs也逐渐得到了重视。NENs虽可发生在全身各处（除头发、牙齿外），但是以消化系统最为常见，其中胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）约占65%-75%；研究发现NENs也存在人种差异，中国人群的好发部位依次为胰腺、直肠和胃[3]。
△我国GEP-NEN患者分布
目前面临的临床诊疗难题在于NENs可全身发病，并且临床表现非常复杂，导致患者首诊分布于各个学科，但是多数医生由于缺乏临床经验而导致大量的漏诊和误诊。同时，NENs的治疗也非常复杂，包括了内镜治疗、外科手术治疗、介入手术治疗、药物治疗、同位素治疗和放疗，甚至还包括中医治疗和心理治疗等范畴。由于多数医生对治疗方案不太了解，导致患者得不到规范诊治，过去的许多NENs患者可能求医无门，或走了很多诊疗弯路。
02
《肿瘤瞭望》：NENs患者的症状和体征各异，临床容易误诊，确诊时已处于晚期状态。近年来随着内镜和生物标记物等诊断技术的进步，疾病诊断率有所提升，如何更好地普及NENs诊治？
陈洁教授：由于NENs发病率上升，医生在临床实践中遇到的几率也在增加；同时随着医疗技术的进步，目前的诊断手段越来越丰富、越来越精准，可发现既往无法识别的肿瘤。经验丰富的医生可通过典型的临床症状发现一些特定激素分泌功能异常的肿瘤患者，例如胰岛素瘤患者会出现反复低血糖的症状，胃泌素瘤患者会伴有反复的消化性溃疡出血等。
另外，随着体检及各种影像学检查的普及，许多激素分泌功能正常（或称无功能性）NENs也逐渐被发现，比如通过胃肠镜可能发现胃肠部位的NENs，超声体检则可能发现以肝转移为首发症状的NENs。因此对于许多既往被忽略的NENs，体检及影像学检查可用于患者的定位诊断、临床分期、疗效评估和随访监测[4]。并且，最近十几年国内的医生对NENs认识逐步深化并不断地进行科普推广，很大程度上也推动了大众对NENs的了解。
03
《肿瘤瞭望》：近日，由齐鲁制药研发的国产奥曲肽微球首仿上市，这也是国内首个按照仿制药一致性评价要求批准上市的长效微球制剂，为患者提供了生长抑素类似物（SSA）药物的更多选择，您认为可为中国晚期NENs患者带来哪些获益呢？
陈洁教授：虽然NENs早在1907年就被发现，但是在1907年至1980年期间并未得到重视，因为这类肿瘤非常罕见，并且无药可治。针对这类肿瘤，SSA药物奥曲肽微球于上世纪八十年代研究而出，最早用于抑制NENs激素分泌从而控制激素相关症状的药物。
长效奥曲肽具有独特微球缓释技术而确保了稳定持久的疗效。2009年的PROMID研究结果不仅证实了药物具有抗激素分泌作用，还表明其可有效控制来自小肠肿瘤的生长，显著降低肿瘤进展风险达66%[5]；同时其他多项NENs研究也表明[6，7]，SSA药物奥曲肽微球对肿瘤兼具抗分泌和抗增殖的双重功能，因而成为该肿瘤领域非常重要的治疗药物。
研究发现80%以上NENs（特别是GEP-NET）可高表达生长抑素受体[1]，如同“一把钥匙开一把锁”，SSA药物可以特异性结合生长抑素受体从而发挥抗肿瘤活性，抑制细胞周期和生长因子达到诱导细胞凋亡的作用；同时还可通过抑制促肿瘤生长的激素及生长因子释放，调节免疫系统，从而发挥抑制血管生成和抗迁徙作用。所以SSA药物长效奥曲肽成为NENs治疗领域非常基础、非常重要的治疗药物，我国CACA及CSCO指南均推荐SSA作为一线治疗用于生长缓慢、G1/G2级、生长抑素阳性的晚期GEP-NET治疗[1，8]。
△奥曲肽微球的作用
国产奥曲肽微球上市具有非常重要的意义，因为既往只有进口SSA药物，我们更希望国产药物能够给患者提供更多选择，进一步降低患者的治疗费用。
04
《肿瘤瞭望》：前面已经提到了奥曲肽微球一线治疗不可切除的局部晚期或转移性G1/G2 GEP-NET的优秀疗效。我国相关临床研究的开展有哪些意义呢？
陈洁教授：虽然长效奥曲肽微球是CACA、CSCO、ESMO、NCCN、ENETS等多项国内外权威指南的推荐[1，8-11]，明确的临床治疗定位是一线治疗用于生长缓慢、G1/G2级、生长抑素阳性的晚期GEP-NET患者。但是国产药物上市以后，我们更希望进行真实世界的临床研究，这也具有非常重要的现实意义。因为既往的奥曲肽微球Ⅲ期临床试验多针对转移性中肠神经性肿瘤（即来自小肠的NEN），而对于胰腺、不明原发灶或胃肠胰外的NENs仍缺乏相关临床试验数据（虽然目前临床广泛使用并确实有效）。
所以国产奥曲肽微球上市以后，我们会启动一项全国性、多中心、真实世界的临床研究，不仅会纳入GEP-NET患者，还会包括部分胃肠胰外、生长抑素受体阳性表达的NENs患者，从而能够为临床应用提供更多的真实世界数据，拓宽药物的临床使用场景，最终能够让更多患者获益。
05
《肿瘤瞭望》：作为中国NENs的领军人物，您认为如何让更多医务工作者了解并关注这类罕见病？
陈洁教授：实际上，包括我自己在内的中国医生从2010年前后开始关注NENs。因为2010年WHO正式将该类肿瘤名称统一为“神经内分泌肿瘤”，并开始规范临床病理诊断，接着肿瘤药物研发也进入了新阶段（比如靶向药物研发取得成功），随着NENs的发病率逐步上升，更多临床医生开始关注NENs。
随着国内医生对NENs的持续关注，十几年间我国已经培养出一批致力于NENs诊治的专科医生，我们也通过各种途径进行多样化科普，以提高患者和公众对这类疾病的认知。所以，现在医生、患者以及公众均对NENs有了全新的认识。
据了解，我国《第二批罕见疾病目录》有望纳入包括GEP-NET在内的罕见肿瘤疾病，说明这些罕见肿瘤也引起了国家重视。希望国内更多企业能够开发NENs相关药物，未来可能从各个维度惠及更多的患者，也能够推动NENs领域的进一步发展。
陈洁教授
主任医师，教授博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任
复旦大学附属肿瘤医院头颈及神经内分泌肿瘤内科主任
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员
国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长
中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会理事
上海市抗癌协会常务理事
ENETS官刊Journal of Neuroendocrinology高级编委
Journal of Pancreatology编委
中国癌症杂志编委
参考文献：
[1].中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2022年版）[J].中国癌症杂志，，:545-580.
[2].Dasari A，Shen C，Halperin D，et al.Trends in the Incidence，Prevalence，and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States.JAMA Oncol.2017;3(10):1335-1342..
[3].Fan JH，Zhang YQ，Shi SS，et al.A nation-wide retrospective epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms in china.Oncotarget.2017;8(42):71699-71708.
[4].Yu R，Wachsman A.Imaging of neuroendocrine tumors:indications，interpretations，limits，and pitfalls.Endocrinol Metab Clin North Am，2017，46(3):795-814.
[5].Rinke A，Müller HH，Schade-Brittinger C，et al.Placebo-controlled，double-blind，prospective，randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors:a report from the PROMID Study Group.J Clin Oncol.2009;27(28):4656-4663..
[6].Jann H，Denecke T，Koch M，Pape UF，Wiedenmann B，Pavel M.Impact of octreotide long-acting release on tumour growth control as a first-line treatment in neuroendocrine tumours of pancreatic origin.Neuroendocrinology.2013;98(2):137-143..
[7].Nagtegaal I D，Odze R D，Klimstra D，et al.The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system.Histopathology，2020，76(2):182.
[8].CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南2021[M].北京人民卫生出版社，2021:64.
[9].Pavel M，Öberg K，Falconi M，et al.Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up.Ann Oncol.2020;31(7):844-860..
[10].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Neuroendocrine and adrenal tumors，Version 1.2021.
[11].Falconi M，Eriksson B，Kaltsas G，et al.ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.Neuroendocrinology.2016;103(2):153-171.
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