复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)目前仍是治疗上的重大挑战，对于儿童患者亦是如此，长期生存情况不佳。随着抗CD19 CAR-T治疗的获批上市，它能使60%~90%的R/R B-ALL患儿达到完全缓解(CR)，优势明显。
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编者按：复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)目前仍是治疗上的重大挑战，对于儿童患者亦是如此，长期生存情况不佳。随着抗CD19 CAR-T治疗的获批上市，它能使60%~90%的R/R B-ALL患儿达到完全缓解(CR)，优势明显。但值得注意的是，单一靶点CD19 CAR-T会面临着较为常见的复发，为此，北京高博医疗集团潘静主任和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员合作团队开展了一项研究，应用CD19/CD22 CAR-T双靶点序贯治疗R/R B-ALL患儿，取得了不俗的疗效，该研究发表于近期的THE LANCET ONCOLOGY期刊上，针对该研究，《肿瘤瞭望》特邀采访了潘静主任，详细解读了R/R B-ALL治疗的相关内容。
01
《肿瘤瞭望》：谈一谈目前复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)的总体疗效和长期生存情况？
潘静主任：对于复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R-ALL)的儿童患者而言，目前治疗推荐应用抗CD19 CAR-T细胞治疗，该药经历了十余年的临床研究探索，近期在多个国家和地区已经上市，为R/R B-ALL患儿带来了显著的缓解优势，CAR-T回输治疗后的一个月内缓解率达到了80%，甚至90%以上，这意味着绝大部分的R/R B-ALL患儿能通过CD19 CAR-T治疗达到缓解。但在长期生存方面，R/R B-ALL患儿在接受CD19 CAR-T治疗后是否需要进一步桥接治疗仍存在疑问，这是因为CAR-T治疗后达缓解的R/R B-ALL患儿的长期预后仍并不理想，相关数据显示，单一靶点的CD19 CAR-T治疗的3年无病生存率(DFS)仅为50%左右，这意味着接近一半的患儿在后续随访过程中会出现复发。
02
《肿瘤瞭望》：单一靶点CAR-T(CD19或CD22 CAR-T)治疗儿童R/R B-ALL经常在缓解后复发，其主要的原因有哪些？与抗原下调或丧失有关吗？
潘静主任：单一靶点的CAR-T在治疗R/R B-ALL患儿过程中，复发是常见的问题之一，以CD19 CAR-T治疗为例，导致复发的情形主要有两种：①肿瘤细胞出现了CD19抗原表达的丢失，也就是CD19靶点逃逸，故而抗CD19 CAR-T治疗不再有效；②CAR-T治疗的持续时间不足进而导致复发，其通常发生于CAR-T回输的一年内，此时CD19抗原表达仍存在。总体而言，上述两种形式的复发决定了单一靶点CD19 CAR-T治疗的长期预后仍需改善，若后续未桥接移植治疗，仅仅只有50%患儿能实现3年以上的长期无病生存。
03
《肿瘤瞭望》：谈一谈您团队发表于BLOOD期刊的I期研究以及本次LANCET ONCOLOGY期刊上的II期项研究的具体内容？
潘静主任：如上所述，单一靶点CAR-T治疗具有一定的局限性，在长期随访过程中发现患者的复发率是较高的，考虑到该问题，我们团队便开始致力于CD19/CD22双靶点CAR-T的序贯治疗的研究，旨在探索利用双靶点序贯的“组合拳”来提高患者的长期无病生存(DFS)，进而避免单一靶点CAR-T治疗所导致的靶点丢失，达到降低患者复发风险的目标。
在I期研究中，我们着重探索了双靶点CAR-T序贯输注治疗的安全性，尤其是该治疗是否会导致细胞因子释放综合征(CRS)发生率的增加，此外，我们还探索了两次CAR-T回输的最佳间隔时间，以期降低肿瘤逃逸的发生率。在II期研究阶段，我们在保证患者安全性的前提下(所有不良反应控制在2级以下)，将CAR-T回输的间隔时间进行了适当缩短，以期降低复发率和改善疗效。研究结果显示，在入组的81例R/R B-ALL患者中，CD19和CD22靶点丢失所导致的复发率显著下降，其预后也明显优于单一靶点的CD19 CAR-T治疗，这验证了我们的设想。当然需要指出的是，该治疗方案是否一定优于单靶点CAR-T治疗，仍需要头对头的研究来最终证实这一观点，这也是我们下一步的研究计划。
04
《肿瘤瞭望》：谈一谈在移植后复发的R/R B-ALL患儿中应用序贯CD19/CD22 CAR-T疗法的价值?
潘静主任：事实上，CD19/CD22 CAR-T序贯疗法对于移植后复发的R/R B-ALL患儿具有极大的获益。因为在CAR-T疗法应用于临床之前，R/R B-ALL移植后复发的预后非常惨淡，再次应用化疗的疗效甚微，采用干细胞回输、供者淋巴细胞输注(DLI)或干扰素治疗也无法达到满意的疗效，绝大部分患儿无法长期生存。而CAR-T疗法，尤其是经过改良的CAR-T疗法(例如CD19/CD22 CAR-T序贯疗法)能为其带来显著的疗效改善，并且经过CAR-T治疗达缓解后无需接受其他的额外治疗，身体状态恢复非常良好，长期预后改善明显。因此，CD19/CD22 CAR-T序贯疗法非常适合移植后复发的R/R B-ALL患儿，包括早期复发的患者。
潘静主任
高博医疗集团北京高博博仁医院/北京高博医院儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家；
副主任医师；医学硕士，免疫学博士。
学术任职：
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员
专业经历和特长简介：
独立管理80床位数的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病CAR-T细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起开始从事CAR-T细胞临床试验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发淋巴细胞白血病儿童200多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD7 CAR-T临床研究、CD19 CAR-T临床研究、CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，发表在国际血液病权威杂志期刊JCO、JHO、Blood、Leukemia和Lancet Oncol。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。
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