慢性淋巴细胞白血病（CLL）

　　Ibrutinib是一种不可逆的BTK抑制剂，其单药对复发难治CLL患者的总有效率（ORR）高达90%，对于伴有TP53异常的CLL患者，ibrutinib单药治疗初诊及复发的CLL患者24个月的总生存（OS）也高达84%及74%。在2015年美国血液学协会（ASH）年会上报道了由意大利牵头组织的一项国际多中心、随机III期临床试验（RESONATE-2）显示，ibrutinib单药治疗初诊大于等于65岁的患者18个月无进展生存（PFS）为90%，较苯丁酸氮芥组52%明显升高。亚组分析显示，对于11号染色体长臂缺失（11q-）及免疫球蛋白重链（IGHV）未突变的高危患者ibrutinib组中位PFS及OS较苯丁酸氮芥组也明显延长，且使用ibrutinib可克服非IGHV突变带来的不良预后影响。因此 Ibrutinib有望批准一线用于CLL治疗。

　　前期研究表明，PI3Kδ抑制剂idelalisib单药治疗复发难治CLL患者也显示ORR为72%，36个月的PFS为75%，疗效显著。由美国纽约斯隆-凯特林癌症中心牵头的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验比较了苯达莫斯汀＋利妥昔单抗（BR）联合或不联合Idelalisib的疗效，中期分析作为本次ASH突破性进展进行了报告，结果显示BR联合idelalisib对复发/难治CLL优于BR，尤其令人鼓舞的是idelalisib联合BR其PFS及OS较对照组明显升高，且idelalisib联合BR可使伴有del（17p）/TP53突变的高危CLL患者获益。这一成果也奠定了idelalisib在CLL中的地位。但同样值得关注的是，idelalisib联合ofatumumab治疗初治CLL患者毒副作用明显，21例患者中16例(76%) 出现≥3级毒性。由于PI3Kδ 在Tregs细胞中发挥重要作用，抑制PI3Kδ可导致自身免疫病，因此认为idelalisib的毒性是免疫介导的。

　　此外，本届ASH会议另一大突破性进展是关于BCL-2抑制剂Venetoclax （ABT-199）治疗伴有17p-的复发／难治CLL患者的结果，该研究共纳入107例患者，中位中位年龄67岁。其中，72.9%的患者接受过福达拉宾（Flu）治疗，但37.4%出现Flu耐药；50.5%接受过苯达莫司汀治疗。单药VEN 400 mg/d持续至疾病进展或不能耐受，结果显示患者ORR达79.4%，完全缓解率（CR）率为7.5%，12个月时反应持续率高达84.7%，其中18例患者达到外周血MRD阴性。此外，VEN联合利妥昔单抗（R）后疗效更佳，对于伴有17p-或TP53突变患者，CR率高达47%，ORR率高达87%，即使是Flu或R耐药达患者其CR率亦高达44%和29%，因此VEN可能是超高危组（17p-/TP53突变／Flu耐药）CLL患者的福音。

　　套细胞淋巴瘤（MCL）

　　Ibrutinib是FDA批准用于B-NHL的首个BCR信号通路抑制剂，其适应证即为MCL。由MD Anderson癌症中心组织牵头的一项非盲、多中心、II期临床试验结果显示：ibrutinib单药560 mg/d治疗复发/难治MCL患者的ORR达67%， CR为23%，2年的PFS及OS分别为31%及47%。且对于前期接受过两线以上药物治疗的患者其ORR也高达63%。目前Ibrutinib联合R及其他细胞毒药物的研究正在进行。2014年ASH报道的一项II期临床试验结果表明，brutinib联合R治疗MCL的ORR为87%，CR为38%。且对于Ki67<50%的患者ORR高达100%。而在2015 ASH会议上，由俄亥俄州立大学组织牵头的一项ibrutinib联合来那度胺治疗复发NHL患者的I期临床试验结果显示，来那度胺（10 mg）联合ibrutinib（420 mg）患者耐受良好。在18个可评价疗效的患者中，ORR为39%。除此之外，ibrutinib联合RCHOP/RDHAP联合或不联合自体周血干细胞移植以及ibrutinib联合蛋白酶体抑制剂、BCL2抑制剂等临床试验正在开展。

　　除了BTK抑制剂，目前对于BCR信号通路其他抑制剂的研究多是小规模的研究，Kahl等对40例中位接受过4次化疗后复发的MCL患者使用idelalisib单药治疗后ORR为40%，CR5%，但中位PFS仅为3.7个月，疗效欠佳。这可能由于在复发的MCL患者中除PI3K-δ高表达外，PI3K-α表达也上调，而idelalisib是一个选择性的PI3K-δ抑制剂，并不能完全抑制PI3K活性。那么使用全面的PI3K抑制剂，能否改善MCL的疗效？今年ASH会议上Younes及Cunningham等分别报道了全面PI3K抑制剂buparlisib（BKM120）及PI3K α/δ双向抑制剂copanlisib对复发难治的MCL患者的II期临床研究结果。对于复发难治的MCL患者单药buparlisib单药的ORR为22.7%，中位PFS是11.3个月。Copanlisib单药治疗复发难治MCL患者的ORR为64%，中位PFS为112天，最常见的剂量相关的不良反应是高血糖（73%）、高血压（55%）及中性粒细胞缺乏（46%）。虽然上述结果随访时间尚短，但前期临床试验结果显示全面PI3K抑制剂仍是一个值得期待的药物。虽然ibrutinib联合化疗取得了良好的疗效，但PI3K抑制剂idelalisib联合来那度胺及R却因不可预料的严重的不良反应而被迫关闭。因此在新药的联合应用中仍因密切关注其不良反应。

　　滤泡性淋巴瘤（FL）

　　Idelalisib是首个FAD批准用于复发FL的PI3Kδ抑制剂。2014年ASH大会上的一项idelalisib II期临床试验长期随访结果显示，接受idelalisib单药150mg一日两次治疗，72例FL患者中54例（75%）患者对治疗有反应。2015年ASH会议上Gopal等对37例高危早期复发的FL患者使用idelalisib治疗发现单药idelalisib治疗后患者CR为13.5%，PR43.2%，2年的OS及PFS分别为（79±7）% 及（29±10）%，中位PFS为11.1个月，5年的预测OS为（79±8）%。

　　BTK抑制剂ibrutinib用于FL的临床研究也正在开展。2014年ASH会议中Bartlett报道了ibrutinib单药治疗复发难治FL的II期临床试验结果显示：使用ibrutinib单药ORR为30%，但中位随访6.5个月只有1例患者获得CR，疗效差强人意。但ibrutinib联合R后疗效明显提高。2015年ASH一项多中心II 期临床研究显示，ibrutinib+R治疗初治FL患者60例，ORR率82%，CR率30%，中位反应持续时间13个月，1年PFS率86%，OS率98%。除了两药联合方案治疗，ibrutinib联合R及苯达莫司汀或来那度胺等临床研究也正在开展。I期临床结果均显示三药联合治疗可获得较高的缓解率且并未明显增加其毒性反应。但其远期疗效仍应进一步随访证实。

　　弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

　　根据基因表达谱可将DLBCL可分为生发中心B细胞型（GCB）、活化B细胞型（ABC）及不能分类。约有10%的ABC型DLBCL患者存在CARD11的突变，该突变可使其下游NF-kB信号持续活化。此外20%的ABC型DLBCL患者存在CD79A和CD79B突变，而导致其下游SYK，BTK，PI3K及PKCβ的活化。同时约有30%的患者存在MYD88突变，可直接导致NF-kB的活化[7]。与ABC型 DLBCL不同，GCB型DLBCL主要依赖PI3K/AKT的活化。由于上述差异，不同BCR信号通路抑制剂对不同类型DLBCL的疗效可能存在差异。2012年ASH会议中Wilson等报道了ibrutinib单药治疗复发难治DLBCL的多中心，非双盲II期临床试验结果，他们发现ibrutinib治疗ABC型DLBCL的ORR为37%（14/38），而GCB型DLBCLORR仅为5.3%（1/20），疗效欠佳。Ibrutinib联合治疗ABC型的DLBCL患者取得了可喜的疗效，ibrutinib联合RCHOP治疗初诊DLBCL，ORR更是高达100%。今年ASH会上美国国家癌症研究所Wilson等对ibrutinib联合来那度胺及DA-EPOCH-R的多中心、非随机非双盲Ib试验分析发现：15例患者中只有1例患者发生剂量限制性毒性，无最大耐受剂量。但在ibrutinib（560mg）联合来那度胺（25mg）组中，3~4级不良反应约见于93%的患者。在10例可评价疗效的患者中，2例CR，3例PR。且值得注意的是该项研究中6例non-GCB型DLBCL的患者4例获得CR/PR。

　　虽然基因表达谱分析显示PI3K可能与GCB型DLBCL相关，但目前PI3K抑制剂用于DLBCL的临床研究十分有限。2014年ASH会议上Younes等报道了全面PI3K抑制剂BKM120单药治疗64例复发的B-NHL患者的II期临床试验，结果显示26例DLBCL患者的ORR仅为12%。3-4级不良反应主要包括血糖升高（23%），恶心（8%）等。除此之外，其他PI3K抑制剂及PI3K/mTOR双向抑制剂的临床试验正在进行中。

　　霍奇金淋巴瘤

　　霍奇金淋巴瘤是一种可治愈性淋巴瘤，但也有10%~15%的患者复发或难治，疗效差，针对这部分患者的治疗成为了临床的研究热点。抗CD30单抗的出现可能会改变这一尴尬现状。在2015年ASH会议中一项抗CD30单抗BrentuximabVedotin联合ESHAP治疗复发／难治经典型HL的疗效，缓解后患者需进行自体造血干细胞移植并接受3次brentuximab的巩固维持治疗（摘要号582）。初期结果纳入36例患者，24例已经完成自体移植，其中ORR率96%，CR率高达83%，brentuximab达加入对干细胞动员无损伤，可谓疗效惊人，值得期待其后期长期随访结果。

　　总结

　　目前疗效较好几种靶向药物，慢性淋巴细胞白血病中，BTK抑制剂ibrutinib（依鲁替尼）、PI3Kδ抑制剂idelalisib和BCL2抑制剂ABT-199均有较好疗效，且均对17p-或TP53突变患者有效，尤其是ABT-199疗效更为显著。套细胞淋巴瘤中依鲁替尼是值得推荐对靶向药物。滤泡性淋巴瘤中idelalisib单药可应用于复发／难治患者，但联合雷利度胺需要密切观察其毒副作用，而依鲁替尼联合利妥昔单抗可作为其一线治疗选择。对于弥漫大B细胞淋巴瘤，无论ibrutinib还是idelalisib单药效果均欠佳，探索如何联合化疗是其下一步目标。抗CD30单抗BrentuximabVedotin是复发／难治HL患者的重要选择。

　　专家简介  ：

　　易树华，博士，主治医师，主要研究方向为淋巴系统肿瘤的基础与临床研究，包括急/慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、骨髓瘤。目前以第一作者在国外SCI杂志发表专业论文4篇，国内核心期刊发表论著6篇，专业综述10余篇，作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014年版）》；副主编专业论著1部，参编论著3部；曾获得全国“金钥匙杯”临床药师病例演讲比赛二等奖。主持国家自然科学基金和天津市自然科学积极各1项，协和新教师基金1项。