背景

　　晚期乳腺癌患者中约有20%的人群属于HER2过表达，目前临床上已有的靶向药物（如曲妥珠单抗、拉帕替尼等）针对HER2靶点治疗乳腺癌，给患者带来了生存获益。《肿瘤瞭望》特邀安徽医科大学第一附属医院顾康生教授就相关话题进行了专访。

　　HER2阳性晚期乳腺癌的常规治疗选择

　　原癌基因HER-2/neu又称HER-2基因，于80年代被发现，在正常细胞的增殖和分化过程中发挥重要的作用，HER-2扩增/过表达的乳腺癌病情进展迅速、局部复发的危险性高、化疗缓解期短，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）缩短，预后较差。90年代末，针对HER2过表达的靶向药物曲妥珠单抗上市，开创了HER2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的新时代。临床研究显示曲妥珠单抗联合紫杉醇相比于单药应用紫杉醇可以显著延长患者生存；从而奠定了曲妥珠单抗晚期一线靶向治疗HER2阳性晚期乳腺癌的地位。曲妥珠单抗是经结构改造的人源化的单抗，保留了可变区与抗原结合的片段（此结构区为鼠源性），其余结构为人源IgG，这样在临床可反复使用。经过多年的临床实践，曲妥珠单抗已经成为HER2阳性晚期乳腺癌患者首选的治疗方法，继而又成为乳腺癌术后辅助治疗、新辅助治疗的首选靶向药物。

　　在乳腺癌的分子分型中， HER2过表达是乳腺癌一个独特的亚型，曲妥珠单抗作为该亚型的首选靶向药物，改善了患者预后。与此同时，针对HRE2通路的其他靶向药物也陆续上市，比如拉帕替尼，属于首个针对EGFR、HER2胞内受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂；还有首个抗体耦合化疗药物的TDM-1，即曲妥珠单抗加上化疗药物，目的是通过曲妥珠单抗将化疗药物运送至细胞内；另外还有针对HER2、HER3靶点的帕妥珠单抗，阻止HER2和HER 3形成二聚体。目前国外指南推荐曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为晚期一线首选联合药物，而拉帕替尼、TDM-1可以作为曲妥珠单抗治疗失败患者的后续治疗选择。由于帕妥珠单抗还未在国内上市，国内HER2阳性乳腺癌晚期一线的标准治疗方案仍是曲妥珠单抗联合化疗。

　　与化疗药物类似的是，曲妥珠单抗治疗一段时间后，患者可能会出现耐药，或由于严重的毒副作用不能继续使用，因此需要选择二线治疗药物。中国专家共识提示二线治疗有4种方案可供选择：一是应用拉帕替尼联合卡培他滨治疗；二是拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶治疗，三是选择曲妥珠单抗跨线治疗，更换联合化疗药物；四是TDM-1治疗，但T-DM1在国内还未上市，国内数据仍还未知。

　　在二线治疗选定1种治疗方案后，其他3种治疗方案也可考虑作为后线治疗选备选。因此，二线治疗方案的首选需结合临床研究的数据和实际临床情况综合考虑，也为后线治疗带来参考价值。

　　国外指南和中国共识指导下的个体化治疗选择

　　目前的国外指南和中国共识都是一般性原则，但个体之间还存在差异，临床实际还需具体问题具体分析。比如一线标准治疗是曲妥珠单抗联合紫杉类药物，如果患者存在心脏基础疾病或心功能不好或对曲妥珠单抗不耐受，那曲妥珠单抗不能作为这类患者一线首选，此时可以把二线靶向药物提前应用，如拉帕替尼。EGF104535研究显示拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗HER2阳性乳腺癌，相对于单纯化疗可以显著延长患者PFS和OS。虽然M.31头对头研究比较拉帕替尼与曲妥珠单抗的疗效中， 首要终点PFS差于曲妥珠单抗组，但两组在ORR、CBR和OS方面相当。因此，当患者不能一线应用曲妥珠单抗时可以考虑拉帕替尼联合紫杉类药物。国内二线治疗常用的方案是拉帕替尼联合卡培他滨，但某些患者因严重手足综合征而不能耐受，此时可考虑把卡培他滨替换成其他化疗药物，如长春瑞滨，拉帕替尼联合长春瑞滨与联合卡培他滨的疗效相当，但皮肤的不良反应减轻很多，提高了患者的依从性。

　　晚期乳腺癌患者脑转移发生率较高，治疗过程中在关注乳腺癌原发灶变化的同时，对于新出现的脑转移灶，一般建议加用放疗。但是颅内放疗可能会出现放射性脑损伤，出现认知功能改变，从而影响患者的后续生活质量。所以对于无症状的脑转移患者，可考虑先行肿瘤内科治疗，有效控制颅内病灶，延缓放疗开始使用的时间。拉帕替尼与曲妥珠单抗相比结构有所不同，拉帕替尼分子量小，有透过血脑屏障优势，Landscape研究显示，既往未接受过WBRT的脑转移患者，拉帕替尼联合卡培他滨控制颅内转移灶有效率（CNS-ORR）可达65.9%，同时对颅外病灶也有很好的控制，推迟放疗时间8.3个月。因此，当患者出现了无症状的脑转移后，可在原来用药的基础上联用拉帕替尼，或者直接更换为拉帕替尼联合卡培他滨方案。当然，作为一名医务工作者，在指南和共识的基础上，还需要多多关注临床实践，在每一步的探索中，秉承着科学严谨的态度，为每位就诊的患者寻求最佳的个体化治疗方案。

　　精准医学发展趋势下，实体瘤治疗的思考

　　近年来精准医学比较火热，随着基因分析技术的迅猛发展，在短时间内即可获取患者的遗传信息，从而为精准医学的研究提供了很好的平台。在实体瘤中，肺癌的精准医学研究是最热的。美国对靶向药物临床研究进行归类，并提出了精准医学的研究思路：“umbrella”伞型试验和“basket”篮子试验。

　　“umbrella”本质是根据同种肿瘤不同的靶基因分配不同的精准靶药物进行治疗，也就是中医中的“同病异治”，前面提到的个体化治疗在一定程度上是属于同病异治范畴；“basket” 本质是不同的肿瘤存在相同的靶基因用同一种靶药物治疗，即中医中的“异病同治”，比如曲妥珠单抗，它可以应用于乳腺癌HER2过表达患者中，同样也可以应用在胃癌HER2过表达患者中。虽然都是HER2靶点，但拉帕替尼却不能在HER2过表达的胃癌中显示卓越的疗效，这可能跟药物的作用位点和机制相关，曲妥珠单抗的作用位点是HER2胞外区，与胞外受体结合阻断信号通路，其它效应包括免疫学效应作用也参与其中；而拉帕替尼作用于EGFR和HER2胞内区酪氨酸激酶，不存在免疫学效应。因此治疗效果存在差异。也可能存在其他原因，还有待探索，但是“异病同治”的思路也为临床靶向药物的探索提供了参考。

　　专家简介

　　顾康生：肿瘤学博士， 教授， 主任医师， 肿瘤学博士生导师，安徽医科大学第一附属医院肿瘤科科主任。从事肿瘤内科临床工作多年， 对多种肿瘤诊治有丰富的临床经验， 擅长恶性淋巴瘤诊治、肺癌及胃肠肿瘤个体化治疗；并被评为第二届安徽省“江淮名医”。

　　担任中国临床肿瘤学会理事会理事，中国抗癌协会化疗专业委员会常务委员， 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常务委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、肺癌内科学组委员，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员，中华医学会淋巴瘤学组委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委，中华医学会营养学分会肿瘤营养学组委员，中华医学会安徽省肿瘤内科学会主任委员，安徽省肿瘤学会副主任委员，安徽省抗癌协会副理事长、秘书长。

　　出版主编肿瘤学专著2部：《肿瘤内科诊治手册》和《肿瘤内科治疗学－新理论 新观点 新技术》; 参与编写9部， 以第一作者发表论著70多篇， 其中SCI论文7篇，并担任《临床肿瘤学》和《安徽医药》杂志编委，主持和参加多项国家、省级科研课题及临床药物研究。