肿瘤瞭望：当地时间2017年6月2~6日，第53届美国临床肿瘤学会（2017 ASCO）年会在芝加哥盛大召开。《肿瘤瞭望》前方报道团队将在芝加哥现场持续为您带来最新的会议资讯和重磅研究。
在会议期间，我们特别邀请中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科姚和瑞教授对热点研究进行点评，本次姚教授将为大家解读今年ASCO上HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的化疗相关进展。
吴雯静，余运芳，江骏荣，汪颖，姚和瑞
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科
姚和瑞教授团队在ASCO现场
曲妥珠单抗的出现改变了HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）疾病的自然进程，HER2阳性不再是预后不良绝对标志。但是对于大多数HER2阳性MBC而言，单药曲妥珠单抗的一线治疗效果并不十分理想，有研究数据显示客观缓解率（ORR）为26%，临床获益率（CBR）为38%，无进展生存（PFS）期约为4.9个月。
H0648g研究探索了曲妥珠单抗联合化疗（紫杉醇/AC方案）作为晚期患者一线方案，与单纯化疗相比，联合用药显著延长患者OS达9个月（从20个月增加至29个月），奠定了靶向药物联合化疗在晚期HER2阳性乳腺癌中的一线治疗地位。该研究中的化疗方案有两类，其中曲妥珠单抗联合蒽环类化疗的安全性分析显示患者心脏毒性明显增加，AC方案联合靶向时心衰发生率达到27%。因此在和曲妥珠单抗联合配伍时，AC方案被摒弃。一直以来，研究者都在探索HER2阳性MBC曲妥珠单抗在联合用药时的有效化疗策略。
寻找最佳配伍化疗药
艾日布林
H0648g、M77001等研究显示，紫杉类化疗药物是与曲妥珠单抗联合的有效药物，成为靶向联合化疗的标准方案。另一方面，基础研究提示多种化疗药物与曲妥珠单抗具有协同作用，例如常说的“三滨”：长春瑞滨、卡培他滨和吉西他滨。
HERNATA Ⅲ期临床研究表明，NH方案与TH方案疗效相近，对寻找新的有效、安全、耐受良好的化疗药物具有重要临床意义。类似于紫杉烷和长春瑞滨，艾日布林也是细胞有丝分裂抑制剂，通过直接与微管蛋白结合抑制微管生长，从而抑制肿瘤细胞的增殖。目前，该药被批准用于二线以后的治疗。
2017年ASCO大会上，在HER2阳性MBC的治疗中，艾日布林与靶向药物联合崭露头角。帕妥珠单抗一线的加入，使患者的总生存前所未有地提高。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶一般首选联合多西他赛，然而在75 mg/m2，q3w这样的剂量下，大部分晚期乳腺癌患者难以耐受。
JBCRG-M03（Abstract 1025， UMIN000012232）是一项Ⅱ期单臂临床试验，主要评价艾日布林联合曲妥珠和帕妥珠作为晚期HER2阳性乳腺癌1/2线治疗的疗效和安全性。从2013年11月到2016年04月，研究共入组50例患者，其中8例（16%）接受一线治疗，41例（84%）接受二线治疗。最终纳入分析46例，主要研究终点为PFS。
研究发现，艾日布林（1.4 mg/m2 ， D1， D8， q3w）联合双靶向抗HER2的治疗模式是安全可靠的，截止会议报道还没有达到中位PFS。3/4级不良反应主要为粒细胞减少，发生率为10.2%（5人）。从JBCRG-M03来看，艾日布林有望成为HER2阳性MBC中多西他赛的替代药物，当然这还需要大型Ⅲ期随机、对照研究的进一步验证。
吉西他滨
吉西他滨也是抗HER2治疗中常用的化疗药物，但既往的相关研究结论存在争议（Clin Breast Cancer.2009，9(3):178-83）。本次ASCO会议报道的Ⅱ期临床研究NCT02252887给我们新的提示（Abstract 1037）。
业已证实，曲妥珠单抗治疗进展后，更换化疗药物并继续使用曲妥珠单抗是有效的治疗策略。随着帕妥珠单抗进入一线梯队，HER2阳性乳腺癌患者靶向治疗进展后，更换化疗药物而继续使用帕妥珠+曲妥珠是否可行尚不清楚。
NCT02252887研究探索了这个问题，该研究共纳入45例患者，其中34例患者完成评估。入组标准为接受过以曲妥珠联合帕妥珠为基础的治疗，且化疗≤3种。既往数据提示二线后的抗HER2治疗能带来平均3个月PFS，因此该研究设计若3个月时PFS率≥60%，则达到主要终点。
研究结果显示：3个月时，26/34例患者处于无进展状态（1 CR， 8 PR， 17 SD），PFS率为76%。该研究表明，一线帕妥珠+曲妥珠联合化疗进展后，继续保留帕妥珠+曲妥珠，将化疗药物改为吉西他滨仍然有效，侧面提示吉西他滨在抗HER2后线治疗中作为联合化疗的作用。
联合化疗与单药化疗的争议
在晚期HER2阴性乳腺癌化疗相关研究中，与单药相比，联合化疗方案能提高客观缓解率，但并不能明显改善患者的总生存。而在晚期HER2阳性患者中，有几项关于联合化疗+曲妥珠单抗对比单药化疗+曲妥珠单抗的临床试验，但对增加化疗的进一步临床获益还存在争议。
例如CHAT研究显示，多西他赛+卡培他滨片+曲妥珠单抗（TXH）与多西他赛+曲妥珠单抗（TH）相比能够显著延长患者PFS达5个月；而BCIRG 007研究则发现，多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）对比多西他赛+曲妥珠单抗在PFS和OS方面均无获益提升；还有研究发现，紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗（PCH）对比紫杉醇+曲妥珠单抗（PH）使患者的PFS延长了3.6个月，但未显著改善OS。
因此，在曲妥珠单抗基础上，化疗是选择单药还是双药尚存较大的争议。来自中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科姚和瑞教授团队对这一问题进行了探索，在本届ASCO年会上，“Trastuzumab combined with doublet or single-agentchemotherapy as a first-linetreatment for HER2-positivemetastatic breast cancer”被收录为摘要（Abstract e12511）。
这项荟萃分析纳入4篇RCT研究（表1），共1044例乳腺癌患者，主要研究指标包括ORR、PFS、OS。与传统结论相悖的是，荟萃分析显示双药化疗与单药化疗相比，虽然并不能提高ORR（RR=1.07， P=0.157）（图1），但却明显使PFS（HR=0.69）（图2）和OS（HR=0.90）得到明显改善（图3）。并且达到了中等证据质量级别。
进一步序贯试验分析指出该研究的患者总数已经达到了评估所需的样本量。而安全性分析得出双药化疗vs.单药化疗的3-4级不良反应更高，主要体现在血小板减少、恶心呕吐、腹泻和口腔炎。
基于此项荟萃分析的结果，推荐在HER2+MBC的一线治疗中，对于功能状态较好的患者，可以优先考虑赫赛汀联合双药化疗以争取更好的生存获益，而对于功能状态不好的患者，基于副作用的考虑，推荐单药化疗。
表1. RCT基本情况
图1. 客观缓解率（ORR）
图2. 无进展生存 (PFS)
图3. 总生存 (OS)
小结
在帕妥珠单抗不可及的情况下，以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗仍然是HER2阳性乳腺癌的标准方案，单药化疗联合有紫杉类药物、长春瑞滨和卡培他滨等。从2017年ASCO大会公布的研究结果来看，新药艾日布林联合抗HER2治疗显示出良好的潜力。
随着帕妥珠单抗时代的到来，一线帕妥珠单抗（P）+曲妥珠单抗（H）+紫杉烷化疗进展后，选择什么样的后线治疗？是否能模仿之前的治疗模式，采用继续保留P+H双靶并更换化疗？如果更换化疗，应选择什么样化疗药物？本次ASCO上的NCT02252887研究采用保留P+H双靶，将化疗药物换为吉西他滨也取得了一定的疗效，期待未来有更多高级别循证医学证据来解答这一难题。
另外，在抗HER2为基础的情况下，对于化疗选择单药还是双药，我们的荟萃分析提供了较好的循证医学证据，对临床决策有较好的参考价值。
专家简介
姚和瑞 教授
主任医师，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院
院长助理、乳腺肿瘤中心内科主任
乳腺肿瘤中心副主任、肿瘤科副主任
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会，副主任委员（后任主任委员）
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会，副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会，副主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会，副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会，常务委员
长期从事乳腺癌等恶性肿瘤的临床及基础研究工作。
承担国家自然科学基金5项（重点支持项目1项）
主编《乳腺癌内科治疗》， 副主编《小分子RNA的基础研究与临床应用》。获得国家自然科学奖二等奖（第三完成人）、教育部自然科学奖一等奖（第二完成人）、广东省自然科学奖一等奖（第二完成人）。主办广东省肿瘤转移大会及广东省乳腺癌ASCO会后会。入选2015、2016、2017年岭南名医录
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