背景：吲哚胺2，3-二加氧酶(IDO)通路是肿瘤逃避免疫的关键机制。越来越多的研究显示IDO通路抑制剂Indoximod有一定的抗肿瘤作用。吉西他滨(G)联合白蛋白紫杉醇(N)是目前转移性胰腺癌(MPC)的标准治疗。临床前模型显示Indoximod与化疗之间存在协同作用。

 

　　方法：该单臂研究采用Indoximod(1200mg Bid)+G/N(1000 mg/m2/125 mg/m2 qw*3)，受试者为MPC初始患者或胰腺癌术后辅助治疗后转移的一线治疗，治疗持续到疾病进展或毒性不耐受。主要终点是中位总生存期(mOS)从既往的8.5个月(G/N)提高到12.1个月(危险比(HR)为0.70)。次要终点包括按RECIST1评估的总体反应率(ORR)。

 

　　结果：本2期研究共入组135例患者，其中36例为活检组。按预先的完成一个周期治疗后进行一次影像学疗效评价计划，共有104例患者可评估疗效（EE），其中ORR为46.2%(48/104)，CR为1%(1/104)，PR为45.2% (47/104)。EE组中位OS为10.9个月。联合用药的耐受性较好，最常见不良反应是疲劳、恶心和贫血。活检标本(n=11)的免疫组织化学显示，与无反应者相比，治疗2个周期有效患者的肿瘤内CD8浓度增加(p=0.030)。

 

　　结论：在可评估患者中，中位OS为10.9个月，ORR为46.2%，有反应的患者CD8浓度增高。这项研究没有达到预先规定的研究终点，然而，免疫联合方案显示有ORR改善和免疫反应的相关性，这些数据为免疫联合化疗用于治疗MPC提供了数据支持。

 

　　研究述评

 

　　PD-1/PD-L1等相关的免疫治疗在各类肿瘤中效果斐然，却折戟胰腺癌。研究认为胰腺癌属于免疫豁免器官，肿瘤组织中浸润CD8＋T细胞有限。IDO作为免疫抑制分子，IDO过表达可能导致效应T细胞（细胞毒T细胞、辅助T细胞等）的凋亡，造成肿瘤细胞的免疫逃逸，逃避免疫攻击。因此抑制IDO通路有望提高抗肿瘤免疫应答的能力。

 

　　IDO抑制剂indoximod是可直接逆转IDO抑制免疫细胞的小分子化合物，indoximod在黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌的临床研究中获得很好的II期研究结果，indoximod联合PD-1抑制剂在III/IV期黑色素瘤的ORR达52% ~ 62%。

 

　　在本研究中Indoximod联合G/N方案的ORR达46.2%，mOS为10.9个月。纵观MPC的一线化疗，MPACT研究中G/N的mOS为8.5个月，ORR为23%，PRODIGE4研究中Folfirinox的mOS为11.1个月，ORR为31.6%；GEM联合erlotinib的mOS为6.24个月。IDO联合G/N方案的ORR较Folfirinox和G/N有明显提高，且有1例达CR。它的主要终点mOS虽然超过了G/N的8.5个月，且接近Folfirinox的11.1个月，但仍没有达到自已预设的12.1个月。不过对比其他新药的临床试验，如PEGPH20、hedgehog抑制剂等，indoximod的II期研究在OS的延长上已有很大进步。

 

　　此外，本研究有限的活检标本检测提示治疗有效患者的CD8浓度高，这也侧面反映了IDO抑制剂对肿瘤组织免疫细胞的作用，可能对于特定的部分胰腺癌患者有效，但还需要加大样本量。本研究仍没有回答IDO的表达水平是否可以预测治疗效果。indoximod目前在III期临床试验的阶段，但它的初步结果已展示了indoximod可能会给某些类型的腺胰癌免疫治疗带来新的希望。

 

（撰稿 复旦大学附属肿瘤医院  刘亮 高鹤丽 虞先濬）

 

　　专家简介

 

 

　　虞先濬教授，主任医师，博导，上海市胰腺肿瘤研究所所长，复旦大学胰腺肿瘤研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任，国家杰出青年科学基金获得者，国家科技部中青年科技创新领军人才，上海市领军人才，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员，CSPAC中国胰腺癌多学科协作组组长，中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员，中国医师协会胰腺病专业委员会委员。主持国家自然基金中德国际重点合作项目1项、国家自然科学基金面上项目3项，省部级项目7项，总计获得科研经费3000余万元。在JCO、Ann Surg、Cell Res、CCR、Oncogene、BJS、Surgery等国际权威期刊发表SCI论文80余篇，总IF＞300，单篇论著最高IF：24.01。