吉林省肿瘤医院  程颖

 

　　随着pembro、nivo、atezo系列研究结果的陆续公布，免疫治疗获得FDA批准和NCCN指南推荐，成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的选择，但目前对免疫单药一线治疗仍严格限制在PD-L1表达≥50%的患者。

 

　　2018年世界肺癌大会（WCLC）报道了来自美国的一项回顾性研究（MA04.05- Outcomes in NSCLC Patients Treated with First-Line Pembrolizumab and a PD-L1 TPS of 50-74% vs 75-100% or 50-89% vs 90-100%），对pembro一线治疗的PD-L1表达≥50%的患者的PD-L1表达情况和疗效进行了分析，研究发现PD-L1表达水平更高的患者（75%以上和90%以上的患者）的ORR（45.2%和50.7%）和PFS（5.3个月和6.4个月）获益更显著，而且OS也有获益趋势，这提示，随着PD-L1表达的增高，NSCLC免疫单药治疗的获益增加。

 

　　免疫治疗作为NSCLC二线以上治疗的部分研究对PD-L1更高表达的患者的疗效进行了探索性分析。ATLANTIC是durvalumab针对三线之后治疗晚期NSCLC的II期研究，根据基因状态和不同PD-L1表达水平分为三个队列：①队列1： EGFR/ALK突变阳性，按PD-L1表达＜25%及≥25%分两组；②队列2：EGFR/ALK基因突变阴性，按PD-L1表达＜25%及≥25%分两组；③队列3：EGFR/ALK突变阴性，PD-L1表达≥90%。研究发现无论基因状态如何，PD-L1表达越高的患者，免疫治疗的ORR越高（队列1：PD-1＜25%: 3.6%，PD-L1≥25%的ORR为12.2%；队列2：PD-1＜25%：7.5%，PD-L1≥25%的ORR为16.4%；队列3：30.9%），而且在PD-L1表达≥90%的患者OS更长。另一项avelumab单药二线治疗NSCLC的 III期JAVELIN Lung 200研究中，与多西他赛相比，avelumab治疗未能显著改善PD-L1阳性表达≥1%的患者的OS，但在PD-L1高表达的患者（≥50%，占入组人数40%）和PD-L1强表达的患者（≥80%，占入组人数30%）中，avelumab治疗的OS获益显著优于多西他赛。这项研究提示，提高PD-L1的cutoff治疗，NSCLC接受免疫单药治疗的获益更多。

 

　　“PD-L1表达≥50%”是目前多项NSCLC免疫治疗研究采用的PD-L1高表达的界值。最初KEYNOTE 001研究发现pembro疗效与PD-L1表达相关，通过ROC曲线确定了PD-L1表达的cutoff值为≥50%，PD-L1≥50%与pembro治疗获益相关。正是基于这一结果，KEYNOTE 024研究纳入PD-L1≥50%的晚期NSCLC作为pembro单药治疗的人群，在这项研究中，与化疗相比，pembro单药在PD-L1高表达人群中能够提高ORR，延缓疾病进展风险和延长生存。随后，KEYNOTE 042研究又将pembro单药一线治疗的人群放宽到PD-L1≥1%，虽然在PD-L1阳性患者中，pembro单药治疗的OS优于化疗，而在1%≤TPS≤49%的人群中，pembro单药治疗与化疗的OS是相似的，提示pembro单药一线治疗晚期NSCLC的获益主要来自PD-L1表达≥50%的人群。

 

　　在晚期NSCLC免疫联合治疗的研究中，尽管多数研究在非选择人群进行，而PD-L1表达状态（PD-L1＜1%，PD-L1：1-49% ，PD-L1≥50%）是其中的分层因素。在各个研究的分层分析中，随着PD-L1表达的增加，免疫联合治疗获益的趋势也更显著。无论是免疫单药治疗还是免疫联合一线治疗，无论是鳞癌还是腺癌，现有的研究中PD-L1高表达的数据仅来自PD-L1≥50%的人群。

 

　　免疫治疗在晚期NSCLC中已经开拓了一片天地，但是免疫治疗人群选择是不可回避的问题，而晚期NSCLC免疫单药一线治疗更需慎重地选择人群。PD-L1表达是NSCLC患者接受免疫治疗简单可行的筛选标志物，大量的前瞻性研究和分层分析的结果已经证实PD-L1高表达（≥50%）是免疫一线治疗获益更多的人群。来自美国的这项小样本的回顾性研究按照PD-L1表达≥75%和≥90%分层后，进一步富集了免疫单药治疗获益人群，再次证实了伴随着PD-L1表达的增加，NSCLC从免疫治疗中获益增加。

 

 

　　程颖  教授

 

　　吉林省肿瘤医院院长

 

　　吉林省肿瘤研究所所长

 

　　吉林省抗癌协会理事会理事长

 

　　吉林省肺癌诊疗中心主任

 

　　中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

 

　　CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

 

　　中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

 

　　中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员

 

　　吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员

 

　　吴阶平医学基金会肿瘤医学部副主任委员

 

　　中国控制吸烟协会第一届控烟与肺癌防治专业委员会副主任委员

 

　　中华医学会肿瘤学分会委员

 

　　国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

 

　　吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

 

　　吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

 

　　担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委