CheckMate067研究：5年生存数据更新

CM067研究是第一个被FDA批准的联合治疗的依据。此次ESMO更新了该研究的5年生存率报道。从数据看，联合治疗组的客观有效率为58%，5年生存率达到52%，无进展生存率达到36%；纳武单抗单药的客观有效率45%，5年生存率达到44%，无进展生存率达到29%。这是继默沙东帕博利珠单抗KN006研究后第二个报道5年生存率的重磅研究。

该研究报道了两大喜人结果：第一，再次确定单药PD-1单抗在晚期皮肤黑色素瘤的高客观有效率（超过40%），长生存以及相对低毒；第二，联合治疗的更高客观缓解率和无病生存率。与此同时，该研究也带来了如何选择单药和联合的思考，笔者认为应该从以下几方面考虑此问题。第一，毒性考量。联合治疗增效也增毒（G3/4级治疗相关AE为59%，31%患者导致治疗暂停），G3/4副反应中发生率最高的为肝毒性，达20%，其次是腹泻和结肠炎为主的肠道毒性，达15%，最后是8%的皮疹或瘙痒等皮肤毒性，因此预计有高危因素的患者可能不一定优选联合。当然这个联合治疗的毒性更多来于3mg/Kg的伊匹木单抗，CM511研究通过下调伊匹木单抗的剂量已部分解决毒性高的问题。第二，疗效考量。该研究的亚组分析显示联合治疗的主要获益人群是BRAF-V600突变的人群，五年生存率提高了14%，这也为BRAF突变患者带来了更多临床决策。而对于LDH高的患者，PD-L1低表达患者（5%界值），联合治疗并没有带来太多生存改进。当然，这个研究还有很多生物标志物值得挖掘和解读的地方，后续期待将会有更多的报道带给大家，也将为我们的临床实践带来改变。

IMspire170研究：一项重要的阴性结果研究

这是一项MEK抑制剂（考比替尼）联合阿特珠单抗对比单药帕博利珠单抗一线治疗晚期BRAF-V600野生型黑色素瘤的Ⅲ期对照研究。前期转化基础研究发现，MEK抑制剂具有上调肿瘤细胞MHC-I类分子，募集T淋巴细胞，上调微环境PD-L1表达的作用，具有和PD-L1单抗联合治疗的基础。早期临床研究也在几个瘤种中看到了不错的临床响应率。IMspire170研究中，罗氏公司将这一联合方案与标准单药PD-1单抗进行头对头比较，试图挑战帕博利珠单抗一线治疗地位。但结果显示联合组的客观有效率为26％，帕博利珠单抗组为32％；联合组的PFS时间为5.5个月，帕博利珠单抗组为5.7个月。安全性方面，联合组的G3/4副反应为50％，21%由于副作用导致停药，单药组为13%，仅有6%由于副作用导致停药。

这是在晚期黑色素瘤领域中的一项重要的阴性结果，与2018年在结直肠癌领域报道的， III期临床研究IMblaze370类似，考比替尼联合阿特珠单抗也未能取得阳性结果。今后如何优化该联合方案，优选其优势人群，将是罗氏公司以及临床医生必须面对的问题。为何前期研究与临床结果不符？究其原因，可能与MEK抑制剂对于正常淋巴细胞的增殖分化也起到了抑制作用，虽然前期研究发现在肿瘤微环境中可能有利于T淋巴细胞的募集，但是整体的免疫系统受到了损害，招募的T细胞也无法发挥功能。

尽管IMspire170研究未能取得积极结果，但目前正在开展另一项黑色素瘤试验Ⅲ期研究，评估考比替尼、维莫非尼以及阿特珠单抗三药组合治疗BRAF突变黑色素瘤的效果，试验结果预计将在2020年对外公布。

ABC研究：双免联合的3年生存数据更新

2017年报道的76例脑转移的队列研究初步结果显示，纳武单抗联合伊匹木单抗两药联合治疗无症状脑转移患者的颅内有效率达到了56%，纳武单抗单药颅内病灶有效率21%。此次ESMO更新了3年的生存数据。从结果看，联合治疗颅内有效率59%，3年无疾病进展率48%，单药纳武单抗颅内有效率21%，3年无进展生存率14%。颅内病灶与颅外病灶的总体缓解率无显著差别。联合治疗对于有症状、脑膜转移以及BRAF突变使用过BRAF/MEK抑制剂进展后的人群，整体有效率低。

这是双免治疗的首个前瞻性治疗脑转移的队列研究，结果令人振奋，但也需要注意几个问题：1、入组患者的脑转移病灶为5mm-30mm之间，相对来说是瘤负荷较轻的；2、与CM067研究比较，双药在脑转移患者中更具优势；3、不能忽略手术、放疗等局部治疗的重要性，但是局部治疗在何时介入，还有待研究。

总体而言，在晚期黑色素瘤领域看，目前双免治疗暂时拔得头筹，从机制到临床的数据相对一致。其余联合方案，比如PD-1单抗联合CD122偏向激动性IL-2，或者TLR-9激动剂，或者抗血管生成药物（阿昔替尼或者仑伐替尼）可能是未来方向。

专家简介

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斯璐

北京大学肿瘤医院

主任医师，硕士生导师，副教授

CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人

《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人

CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

CSCO罕见肿瘤专委会常委

CSCO青年专家委员会常委

CSCO患者教育专家委员会常委

CSCO免疫治疗专委会委员

《肿瘤学杂志》青年编委副主编

《Clinical Cancer Research》审稿专家

主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文18篇，总影响因子近150分，单篇最高他引次数372次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。