mRNA癌症疫苗是一种新兴的癌症治疗策略，其基于mRNA技术，通过编码肿瘤相关抗原来激发患者的免疫系统对抗癌细胞。随着mRNA技术在疫苗开发中的成功应用，其在癌症治疗中的作用也日益受到重视。mRNA-4157是一种新型个体化癌症疫苗，已在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效。在Ⅱ期KEYNOTE-942研究中，相较于帕博利珠单抗单药，mRNA-4157联合帕博利珠单抗为高危黑色素瘤患者带来了无复发生存期（RFS）的延长。在本次ASCO大会中，该研究更新了3年随访数据。《肿瘤瞭望》特整理如下，以飨读者。
编者按：mRNA癌症疫苗是一种新兴的癌症治疗策略，其基于mRNA技术，通过编码肿瘤相关抗原来激发患者的免疫系统对抗癌细胞。随着mRNA技术在疫苗开发中的成功应用，其在癌症治疗中的作用也日益受到重视。mRNA-4157是一种新型个体化癌症疫苗，已在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效。在Ⅱ期KEYNOTE-942研究中，相较于帕博利珠单抗单药，mRNA-4157联合帕博利珠单抗为高危黑色素瘤患者带来了无复发生存期（RFS）的延长。在本次ASCO大会中，该研究更新了3年随访数据。《肿瘤瞭望》特整理如下，以飨读者。
研究题目：
个体化新抗原疗法mRNA-4157（V940）联合帕博利珠单抗治疗已切除黑色素瘤：mRNA-4157-P201（KEYNOTE-942）试验的3年更新数据（摘要号：LBA9512）
背景：
mRNA-4157是一种新型基于mRNA的个体化新抗原疗法，旨在通过靶向患者特定肿瘤突变来增加内源性抗肿瘤T细胞反应。在Ⅱ期mRNA-4157-P201（KEYNOTE-942）试验的初步分析中（中位计划随访时间23个月），接受mRNA-4157+帕博利珠单抗治疗的完全切除、高危ⅢB-Ⅳ期皮肤黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）较帕博利珠单抗单药治疗延长（Weber JS，et al.Lancet.2024）。
方法：
患者按2:1的比例随机分配，接受mRNA-4157（1 mg，IM，最多9剂）+帕博利珠单抗（200 mg，IV，最多18个周期）或帕博利珠单抗单药治疗。主要终点是研究者评估的RFS；次要终点是DMFS和安全性。当最后一例随机患者完成≥2年的随访时进行预设的支持性分析。并报告了转化亚组分析。人类白细胞抗原（HLA）基因型通过外周血单核细胞（PBMC）DNA外显子组测序进行分析。RFS和DMFS未进行正式测试。
结果：
在初步分析后又进行了一年的随访（数据截止日期：2023年11月3日；中位随访34.9个月，范围25.1～51.0个月）后，新发生的事件极少。与单药组相比，联合治疗组的RFS持续获益，复发和/或死亡风险降低了49%（HR 0.510，95%CI：0.288～0.906]；P=0.019）。联合治疗组和单药组的2.5年RFS率分别为74.8%和55.6%。
△RFS主要疗效终点持续改善
与单药组相比，联合治疗组的DMFS也得到了有临床意义的持续改善（HR 0.384，95%CI：0.172～0.858，P=0.0154）。
△DMFS次要终点持续改善
联合治疗组和单药组的2.5年总生存（OS）率分别为96.0%和90.2%（HR 0.425，95%CI：0.114～1.584）。
△联合治疗组的OS显示出良好的改善趋势
相较于单药组，联合治疗组在多个亚组人群中的RFS获益也得以维持，包括高肿瘤突变负荷（TMB）（HR 0.564，95%CI：0.253～1.258），非高TMB（HR 0.571，95%CI：0.245～1.331），PD-L1阳性（HR 0.471，95%CI：0.226～0.979），PD-L1阴性（HR 0.147，95%CI：0.034～0.630）和ctDNA阴性（HR 0.207，95%CI：0.091～0.470）亚组；ctDNA阳性的HR无法估算。
在两个治疗组中，均未观察到单个HLA等位基因与RFS之间存在显著关联。在单药组中，与≥1个位点的纯合度相比，HLA I类基因位点（A，B，C）的最大杂合度改善了RFS（HR 0.425，95%CI：0.179～1.01），但联合治疗组的RFS没有改善（HR 1.252，95%CI：0.498～3.146）。
△生物标志物分析表明联合治疗可能使广泛的患者群体获益
患者对mRNA-4157的耐受性良好，mRNA-4157+帕博利珠单抗联合治疗的安全性与先前分析一致，没有增强免疫相关不良事件。
△3年随访的安全性与初步分析一致
结论：
本次分析的中位随访时间为3年，结果显示，与帕博利珠单抗单药相比，mRNA-4157+帕博利珠单抗具有持久而有意义的长期RFS和DMFS获益。同时还观察到联合治疗可改善OS的趋势。HLA和转化亚组结果表明，相较于帕博利珠单抗单药，mRNA-4157+帕博利珠单抗可能使更多患者获益。
▌参考文献：
[1]Jeffrey S.Weber，Muhammad Adnan Khattak，Matteo S.Carlino，et al.Individualized neoantigen therapy mRNA-4157(V940)plus pembrolizumab in resected melanoma:3-year update from the mRNA-4157-P201(KEYNOTE-942)trial.ASCO 2024;Abstract LBA9512.
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