背景：黏膜黑色素瘤在白种人中少见，在亚洲人群中多见，发病隐匿，诊断时分期相对较晚。黏膜黑色素瘤对PD-1/L1单抗单药的敏感性不高。我们拟开展一项多中心单臂开放性研究来探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在进展期黏膜黑色素瘤中的疗效和安全性。

方法：入组标准包括18-75岁无法手术的局部晚期或者转移性黏膜黑色素瘤，至少有一个可评价病灶，有足够的脏器功能。该研究为Simon设计两阶段研究，第1阶段要求入组22例（加上10%失访为25例），如果出现3例有效患者，则进入到第2阶段。入组患者接受阿替利珠单抗1200mg 3周一次和贝伐珠单抗7.5 mg/kg 3周一次，直至病情进展或者不能耐受。主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS、DOR、DCR和安全性。

结果：截至2020年9月，35例患者完成入组，第一阶段22例患者至少完成2次肿瘤评效，28例患者至少完成1次肿瘤评效。35例患者的中位年龄58.9岁，LDH升高患者占25.7%，半数（54.3%）患者有转移性病灶，15.8%患者有≥3个转移病灶，21%患者有肝转移。22例患者中，最佳疗效为36.4%，中位PFS为5.3+个月。28例患者中，初步有效率为42.9%。14.3%患者出现≥3度AE。

结论：该联合方案在进展期黏膜黑色素瘤中初步显示了较好的疗效和安全性。

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斯璐教授：我们知道，郭军教授牵头的一项特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤的Ⅰb期研究曾入选去年ASCO口头报告，引起学术界的广泛关注。特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗对于初治的局部晚期或进展期黏膜黑色素瘤患者可获得48.3%的ORR，远高于其他针对于晚期黏膜黑色素瘤的治疗方案（~10%），生存时间延长了一倍。

在这样的背景下，我们希望能探索更多有效的免疫联合治疗方案，同时以期能降低患者的每日用药负担（administration burden）和TKI药物的相关副反应。

PD-L1单抗阿替利珠单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗的“T+A”模式已经在肝癌领域有了比较充分的循证医学证据。国内外批准治疗黑色素瘤的免疫治疗药物单药中尚无PD-L1单抗。前期研究显示阿替利珠单抗单药对黑色素瘤的有效率约20%。另外今年我们团队在JCO发表的一项Ⅱ期临床研究提示，贝伐珠单抗联合化疗治疗黏膜型黑色素瘤较单纯化疗在ORR和PFS上均有获益。从这些研究看，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗有可能在黏膜黑色素瘤中协同起效，我们希望这样的联合方案能为晚期黏膜黑色瘤患者提供新的治疗选择。

斯璐教授：这项研究分两阶段进行，两阶段都已完成入组，实际入组39例患者。第一阶段预计入组25例患者，实际入组22例，此次ASCO会议进行了第一阶段入组患者的中期数据（截至2020年9月）分析。结果显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期黏膜黑色瘤的初步ORR为36%，由于免疫治疗起效的延迟性和随访时间的不足，目前的36%并不是最终的有效率，实际有可能接近50%，可能不逊于既往的免疫联合方案（特瑞普利单抗+阿昔替尼），最终数据会在明年进行报道。

从安全性来看，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的耐受性要更好一些，3级以上的治疗相关不良事件的发生率仅为13%；似乎低于同类研究的报道，但该方案随访时间尚短，还有待更新。贝伐珠单抗是静脉给药，3周一次，用药频率相较于每日口服靶向药物更低，确实改善了患者的治疗负担。

从生存数据来看，PFS和OS数据还不成熟，期待明年进行公布。

斯璐教授：首先，非常荣幸能够代表三个研究团队（北肿团队，浙江省肿瘤医院方美玉教授团队和福建省肿瘤医院陈誉教授团队）在此次ASCO大会上作口头报告，向全世界的肿瘤同道传递中国的研究成果。其次，要感谢参加这项研究的每一位患者及其家庭，每一位参与研究的工作人员的付出，特别是PI郭军教授的统筹和指导。我为能在一个团结、高效的团队中工作、学习而感到庆幸。黑色素瘤在我国发病率不高，病例比较分散，特别需要全国的同道拧成一股绳，同仇敌忾、朝着同一个目标前进。

我们现在生活在一个最好的时代，国家政策的大力支持，民族医药企业的振兴，使得我们有机会和全球的研究者在同一起跑线上竞跑，我们有越来越多的自主研究能够走上国际学术舞台，向世界展示中国成果，发出中国声音。当然也得看到我们国家的黑色素瘤患者基数庞大，黏膜和肢端型占比高，临床未满足的需求还有很多。未来，希望能在郭军教授领导的全国黑色素瘤团队中，做出更多的中国原创研究，向世界提供更多的中国方案，惠及更多的黑色素瘤患者！

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