T-vec是首个获FDA批准的黑色素瘤溶瘤病毒疗法，用于术后复发的局部治疗。对于不可切除患者的一线治疗，T-vec联合抗PD-1的MASTERKEY-265研究令人充满期待。2021年ESMO大会报道该研究并未达到主要终点。本期“ESMO五分钟”，北京大学肿瘤医院斯璐教授将详解MASTERKEY-265研究阴性结果带来的思考，并分享RELATIVITY-047、COLUMBUS等其他两项一线治疗研究的更新结果。
编者按：T-vec是首个获FDA批准的黑色素瘤溶瘤病毒疗法，用于术后复发的局部治疗。对于不可切除患者的一线治疗，T-vec联合抗PD-1的MASTERKEY-265研究令人充满期待。2021年ESMO大会报道该研究并未达到主要终点。本期“ESMO五分钟”，北京大学肿瘤医院斯璐教授将详解MASTERKEY-265研究阴性结果带来的思考，并分享RELATIVITY-047、COLUMBUS等其他两项一线治疗研究的更新结果。
MASTERKEY-265：talimogene-laherparepvec（T） + 帕博利珠单抗（P）治疗不可切除的IIIB-IV M1c期黑色素瘤（MEL）的3期随机安慰剂对照研究
1037O - MASTERKEY-265: A phase 3， randomized， placebo (Pbo)-controlled study of talimogene laherparepvec (T) plus pembrolizumab (P) for unresectable stage IIIB–IVM1c melanoma (MEL)
背景：
在MASTERKEY-265研究的Ib期部分，T+P在21名晚期黑色素瘤患者（pts）患者中表现出33%的有希望的完全缓解率（CRR）。在此，我们报告了III期、随机、双盲MASTERKEY-265/KEYNOTE-034研究，评价T+P对比Pbo+P治疗IIIB-IV M1c期黑色素瘤患者的疗效和安全性（NCT02263508）。
方法：
纳入患者为不可切除的IIIB-IV M1c期、未经抗PD-1治疗、具有可注射病灶的MEL患者，按1:1随机分为T+P组或Pbo+P组。T首次给药为≤4 x 106 PFU，三周后为≤4 x 108 PFU，Q2W直至第5剂，然后是Q3W。静脉注射P 200 mg Q3W。主要终点是通过盲法独立中心审查根据mRECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、持久缓解率（DRR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。此处报告的结果为首次PFS和中期OS分析（数据截止时间/DOC：PFS 2020年3月2日；OS 2020年9月29日）。
结果：
共入组了692例患者（T+P组346例，Pbo+P组346例）；截至OS DCO，所有患者均为非研究治疗（tx）。中位随访时间为31.0个月（范围：0.3~53.0）。IV M1c期疾病占6.9%，LDH＞ULN患者占32.7%，PD-L1+患者占64.9%。
T+P组中位PFS为14.3个月（10.3~22.1），Pbo+P组为8.5个月（5.7~13.5）（HR 0.86，95%CI：0.71~1.04，P=0.13）。T+P组中位OS为NR，Pbo+P组为49.2个月（40.6~NE）（HR 0.96，95%CI：0.76~1.24，P=0.74）。预计OS不会达到统计学显著性。T+P组的ORR为48.6%（CRR 17.9%），Pbo+P组的ORR为41.3%（CRR 11.6%）。T+P组的DRR为42.2%，Pbo+P组为34.1%。两组间DOR无显著差异（HR 1.04，95%CI：0.67~1.60，P=0.87）。
161例（46.7%）接受T+P治疗的患者和151例（44.0%）接受Pbo+P治疗的患者出现Gr 3+TEAE。73例（21.2%）接受T+P治疗的患者和55例（16%）接受Pbo+P治疗的患者出现Gr 3+治疗相关不良事件（TRAEs）。
结论：
与Pbo+P相比，T+P并没有显著改善PFS或OS。两组之间PFS的数值差异为5.8个月。T+P的安全性结果是可接受的，并且与每种药物的已知安全性特征一致。
专家点评
MASTERKEY-265研究是一项帕博单抗+T-Vec对比单药帕博单抗一线治疗晚期黑色素瘤的全球III期试验。该研究在全球20个国家的161个中心开展（亚洲仅韩国一个中心），共计入组患者692例有可测量病灶并且有可注射病灶（皮肤、皮下或结节样病灶），主要研究终点为PFS和OS，总体随访时间为31月。
结果显示：联合组和单药组的中位PFS无显著改善（14.3 vs 8.5个月，HR 0.86，95%CI：0.71~1.04，P=0.13）；联合组OS未达到，但从趋势看，两组也没有明显差异；有效率分别为42.2%和34.1%。亚组分析中仅有三种情况联合组获益：基线LDH正常，美国地区患者和肿瘤总和小于平均值的患者。
目前全球已有至少三款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重组人5型腺病毒）、T-Vec（单纯疱疹病毒），这些经过基因改造的溶瘤病毒只能在肿瘤细胞内进行增殖。
临床中的许多溶瘤病毒与肿瘤细胞过度表达的某些蛋白或者受体具有天然嗜性，使得溶瘤病毒能进入肿瘤细胞。譬如单纯疱疹病毒1型（HSV-1）通过HVEM（疱疹病毒进入介质，又被称为TNFRSF14）进入细胞。麻疹病毒可以利用表面受体CD46进入细胞。柯萨奇病毒可以通过细胞间粘附分子1（ICAM-1；也称为CD54）和衰变促进因子（DAF；也称为CD55）进入细胞。溶瘤病毒主要发挥直接裂解肿瘤细胞的作用，病毒在肿瘤细胞中大量复制并裂解细胞导致死亡，从而可能进一步导致释放抗原引发远隔效应。有的基因改造溶瘤病毒还带有GM-CSF，可以进一步活化非特异免疫和特异性免疫，改善免疫微环境。
MASTERKEY-265/KEYNOTE-034研究并未获得阳性结果，有以下问题值得思考。
1、评效的问题
评效标准直接影响评效结果，关于瘤体内注射的评效标准是否能沿用全身性疗效评价的RECIST1.1，在业界一直有争论。我们在临床研究中常发现皮肤或者皮下的结节用CT、MRI等评价并不直观（有的用照片、超声评估更为准确，但是RECIST评价体系不允许）。另外，对于多个可注射病灶如何挑选，病灶之间是否可以转化？
去年发表在J Clin Oncol杂志的关于瘤体内免疫治疗评价标准的一篇文章（2020 Aug 10;38(23):2667-2676）基于RECIST和iRECIST，提出了可用照片和超声作为影像学评价工具，不可测量病灶也可分为可注射和非可注射，而且注射病灶之间可以转化（可以更好的克服肿瘤异质性的问题）。因此，MASTERKEY-265研究如果同时采用itRECIST评价标准是否可能达到阳性结果？因为本身研究中联合组和单药组的PFS之间也相差近6个月，HR 95%置信上限也是刚刚超过1.0，因此阳性结果也不是不可能。
2、溶瘤病毒将来的应用前景
个人认为优选人群仍然可能从溶瘤病毒和PD-1单抗的联合中获益，从本研究和我们的经验来看，溶瘤病毒治疗对于原发灶和淋巴结转移的效果似乎好于移行转移病灶，对于肿瘤负荷小、LDH正常的患者效果更好，对大瘤体的效果不佳。我们中心今年报道了特瑞普利单抗联合溶瘤病毒的新辅助治疗研究，达到了82%的病理缓解率；另外，对于肝转移的患者，我们挑选合适的可能获益的患者进行肝瘤体注射联合PD-1单抗，也初步看到了较好的疗效。
Relatlimab（RELA）+纳武利尤单抗（NIVO）对比NIVO治疗既往未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤：RELATIVITY-047研究的额外疗效
1036O - Relatlimab (RELA) + Nivolumab (NIVO) Vs. NIVO in Previously Untreated Metastatic or Unresectable Melanoma: Additional Efficacy in RELATIVITY-047
背景：
RELATIVITY-047（NCT03470922）评估了RELA（一种LAG-3阻断抗体）+NIVO作为固定剂量组合（FDC）对比NIVO治疗晚期黑色素瘤患者。在意向治疗（ITT）人群中，FDC通过盲法独立中心审查显示出优越的无进展生存（PFS），且安全性状况良好，无预期外安全信号。在这个探索性分析中，我们描述了亚组和初始治疗以外的潜在益处。
方法：
入组RELATIVITY-047研究的患者以1:1的比例随机分配给RELA 160 mg+NIVO 480 mg FDC，或单药NIVO 480 mg 每4周静脉注射。治疗持续至进展、不可耐受毒性或撤回同意。对各亚组的PFS进行评估。根据研究者评估，PFS2定义为从随机化到后续治疗进展或死亡的时间。研究还评估了从最后一次研究剂量到后续治疗的无治疗间期。
结果：
714例患者随机分配至RELA+NIVO FDC组（n=355）或NIVO组（n=359）。RELA+NIVO FDC组的PFS扩展到预先指定的亚组，包括BRAF、AJCC v8 M期和LDH。RELA+NIVO FDC组和NIVO组的中位治疗时间为5.6个月和4.9个月，分别有237例（66.8%）和233例（64.9%）患者停止治疗，主要原因是疾病进展（36.3% vs 46.0%）。RELA+NIVO FDC组和NIVO组接受后续系统治疗的患者比例分别为27.9%和29.8%，包括PD-1或CTLA-4抑制剂（9.0% vs 12.8%）和BRAF/MEK治疗（11.5% vs 13.9%）。
RELA+NIVO FDC组和NIVO组的中位PFS2分别为未达到（95%CI：21.8~NA）和20.0个月（95%CI：15.4~25.1）（HR 0.77，95%CI：0.61~0.97）。RELA+NIVO FDC组从上次研究剂量到后续治疗的中位无治疗间期为3.98个月（95%CI：2.10~7.43），NIVO为1.45个月（95%CI：1.25~1.71）（HR0.63，95%CI：0.48~0.83）。
结论：
RELA+NIVO FDC在ITT和先前未经治疗的转移性或无法切除黑色素瘤患者亚组中显示PFS延长。RELA+NIVO FDC组患者在初始治疗后具有持久获益，在首次进展后具有延长的获益，后续治疗开始时间更延长。
专家点评
RELATIVITY-047研究是今年美国ASCO会议上的重磅研究，因为这项研究是继PD-1单抗、CTLA-4单抗+PD-1单抗之后最亮眼的、取得了阳性结果的III期临床研究，截至2021年，没有之一，是唯一的一项。
这项研究在今年6月份报道了Lag3单抗+PD-1单抗较PD-1单抗单药取得了PFS的大比分获益，10.1 vs 4.6个月，而且3-4级副反应不到20%，与既往的CTLA-4单抗+PD-1单抗，也就是Ipi+PD-1比较，报道的PFS相仿，而副反应明显下降。我们原本都特别期待今年的ESMO会议能报道联合方案的有效率情况，但是依然没有报道，本次会议报道了联合组在初始治疗后具有持久获益，后续治疗开始的时间较对照组延长。
今年ASCO会议上报道了一项Rela+PD-1单抗的新辅助治疗研究结果，结果显示病理有效率高达73%，我们知道既往免疫治疗新辅助的病理缓解率一般高于影像学缓解率。因此，我们估计RELATIVITY-047研究中联合组的有效率大概在50-60%左右。
该组合已准备在全球开展辅助治疗的研究，今年11月份将在中国启动。大家关心的是这样的组合能否套用在中国患者中来，其实我们国内已有很多相关临床研究，在肢端和黏膜黑色素瘤中进行，非常期待这些数据早日公布。
COLUMBUS研究5年数据更新：一项encorafenib（enco）+binimetinib（bini）对比enco或维莫非尼（vem）治疗BRAF V600黑色素瘤患者的随机III期试验
1041MO - 5-year update on COLUMBUS: A randomized phase III trial of encorafenib (enco) + binimetinib (bini) versus enco or vemurafenib (vem) in patients (pts) with BRAF V600-mutant melanoma
背景：
BRAF/MEK抑制剂联合治疗已证明对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有获益，是晚期BRAF V600突变型黑色素瘤的标准治疗方法。在这里，我们报告了正在进行的COLUMBUS试验的5年更新数据。
方法：
在 COLUMBUS试验的第一部分，入组了577例晚期/转移性BRAF V600突变黑色素瘤患者，这些患者为未经治疗或一线免疫治疗后进展。入组患者被随机（1:1:1）分配为至enco 450 mg每日一次 + bini 45 mg每日两次，或enco 300 mg每日一次，或vem 960 mg每日两次。在至少65个月的随访后进行了更新分析。
结果：
在enco+bini组中，总体人群（n=192）、乳酸脱氢酶（LDH）≤基线正常上限（ULN）患者（n=137）、低肿瘤负荷患者（n=88）的5年OS率分别为35%（95%CI：28~42）、45%（95%CI：36~53）和48%（95%CI：37~58）（数据截止日期：2020年9月15日）。其他疗效结果如下表所示。
安全性结果与已知的enco+bini耐受性曲线一致。enco+bini组中≥20%的不良事件（AE）为恶心、腹泻、呕吐、关节痛、疲劳、血肌酐磷酸激酶（CPK）升高、头痛、便秘、乏力和发热；≥2.5%的3/4级不良事件为高血压、发热、腹痛、腹泻和呕吐。≥2.5%的3/4级异常实验室值的项目为γ-谷氨酰转移酶升高、血CPK升高、贫血、丙氨酸转氨酶升高和高血糖。12%–14%的患者因不良事件而停止治疗。enco+bini治疗后最常见的抗癌药物是检查点抑制剂。
结论：
enco+bini的最新结果表明，晚期/转移性BRAF V600黑色素瘤患者的患者长期获益。
专家点评
COLUMBUS研究中的encorafenib+binimetinib是由Array公司研发的BRAF抑制剂+MEK抑制剂，现已被辉瑞公司收购，这一组合在BRAF-V600突变的黑色素瘤患者中显示了大约15个月的PFS时间，优于目前的维莫非尼+考比替尼以及达拉菲尼+曲美替尼在III期随机研究中所报道的数据。但今年ASCO报告该研究的5年PFS率和OS率与达拉曲美组合相似，均为20%和35-40%左右。
本次会议报道了其优势人群的长期生存数据，总体人群、乳酸脱氢酶（LDH）≤基线正常上限（ULN）患者、瘤负荷低的患者（n=88）5年OS率分别为35%（95%CI：28~42）、45%（95%CI：36~53）和48%（95%CI：37~58）。这些数据显示了部分患者接受靶向治疗后也存在长期生存，不亚于甚至超越免疫治疗的疗效。而且这些特别获益的患者与其他研究中相似。
我国今年发表在Frontier in Oncology上的研究也显示了达拉联合曲美在中国人群中的疗效和生存数据，甚至由于国外报道，在肢端黑色素瘤中也显示了很好的疗效。因此，靶向治疗对于BRAF-V600突变的患者来说，特别是LDH正常、瘤负荷低的患者更为获益。未来的热点仍将集中于双靶的耐药治疗选择、免疫治疗的切换等方面，均有相关研究在进行中。
ESMO五分钟更多精彩音频
点击图片立即收听
京公网安备 11010502033352号