既往新辅助研究中的双靶抗HER2疗程多为4~6个周期，延长抗HER2疗程是否能够进一步提高pCR率？此外，选择脂质体类的蒽环药物是否能够达到增效、减毒的效果？在2022年ASCO大会上，空军军医大学西京医院的李南林教授团队开展的一项单臂Brecan研究，将双靶抗HER2治疗延长至8个周期，并采用聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）和白蛋白紫杉醇（Nab-P）代替阿霉素和紫杉醇（PldC＋HP×4→Nab-P＋HP×4），该方案的pCR率高达80.2%，且心脏安全性良好，显示了增效、减毒的巨大潜力。
编者按
既往新辅助研究中的双靶抗HER2疗程多为4~6个周期，延长抗HER2疗程是否能够进一步提高pCR率？此外，选择脂质体类的蒽环药物是否能够达到增效、减毒的效果？在2022年ASCO大会上，空军军医大学西京医院的李南林教授团队开展的一项单臂Brecan研究，将双靶抗HER2治疗延长至8个周期，并采用聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）和白蛋白紫杉醇（Nab-P）代替阿霉素和紫杉醇（PldC＋HP×4→Nab-P＋HP×4），该方案的pCR率高达80.2%，且心脏安全性良好，显示了增效、减毒的巨大潜力。
研究简介
背景：AC-THP方案是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的常用方案之一。既往研究中，HER2阳性乳腺癌的不同新辅助治疗方案的pCR率很少有超过70%。本研究假设延长新辅助双靶治疗（ACHP-THP）可增加pCR率。在这项单臂试验中，为了减少心血管不良事件而使用聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）和白蛋白紫杉醇（Nab-P）代替阿霉素和紫杉醇（PldCHP-Nab-PHP）。研究旨在确定延长双靶抗HER2治疗能否提高pCR率，并监测联合PLD和Nab-P方案的心脏毒性。
方法：该研究经西京医院医学伦理委员会批准，纳入对象为接受新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌（cT2-3/N0-1/M0）患者。患者术前接受8个周期的PldCHP-Nab-PHP新辅助治疗，具体为：先接受PLD（35mg/m2）＋环磷酰胺（600mg/m2）＋曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，随后6mg/kg）＋帕妥珠单抗（首剂840mg，随后420 mg）静脉注射，q3w，共4个周期；然后接受Nab-P（260mg/m2）＋曲妥珠单抗（6mg/kg）＋帕妥珠单抗（420 mg）静脉注射，q3w，共4个周期。研究的主要终点是pCR率，次要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性。
结果：从2020年1月至2021 10月，共招募了96名患者，中位年龄为49岁（21-71岁），其中HR阳性患者58名，淋巴结阳性患者42名。总体上，PldCHP-Nab-PHP新辅助治疗的pCR率为80.2%（77/96）。HR+患者的pCR率高于HR-患者，但差异无统计学意义(82.8% vs 76.3%，P=0.439)。多元回归分析显示，在＞30岁的患者中，HER2 IHC 3+对pCR率有统计学意义的积极影响。常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（30.2%）、乏力（8.3%）和周围感觉神经病变（7.3%）。在4名患者中检测到左心室功能不全，在新辅助治疗期间未发生高于2级的心脏毒性事件。没有治疗相关死亡。
Brecan研究流程图
Brecan研究结果
结论：PldCHP-Nab-PHP方案是治疗早期HER2阳性乳腺癌的一种可行、有效的新辅助疗法，具有较高的pCR率和可接受的心脏毒性。这些结果支持了一项进一步的随机对照试验，即在HER2阳性乳腺癌的新辅助或辅助治疗中，持续双靶HER2治疗联合PLD。
研究者说
目前，国内外指南中HER2阳性乳腺癌的常用新辅助治疗方案包括TCbH（P）、TH（P）、AC-TH（P）等。NeoSphere、PEONY等众多研究已证实HP双靶抗HER2治疗优于单靶方案，但对于是否“去蒽环”仍有临床争议。TCbHP、THP“去蒽环”方案在心脏毒性具有优势，但整体的pCR率不足50%。对于淋巴结阳性等高危患者，不少专家认为应该选择AC-THP等含蒽环的双靶方案，可获得60%以上的pCR率（如下表）。
HP双靶新辅助治疗研究汇总
然而，既往新辅助研究中的双靶抗HER2疗程多为4~6个周期，延长抗HER2疗程是否能够进一步提高pCR？此外，选择脂质体类的蒽环药物是否能够达到增效、减毒的效果？Brecan研究正是在此设想下开展的一项早期探索。
在双靶抗HER2新辅助治疗领域，NSABP-B41（EC×4→HL×4）、CHER-LOB（wP＋FEC×4→HL×4）等研究显示含蒽环方案的HL双靶（曲妥珠单抗＋拉帕替尼）治疗的pCR率分别为62.0%和46.7%；BERENICE研究则显示含蒽环方案的HP双靶（ddAC×4→wP＋HP×4）的pCR率也将近62%，≥3级LVSD发生率为2%；这三项研究中双靶治疗均为4个周期。TRYPHAENA研究(FEC＋HP×3→THP×3)、TRAIN-2研究(FEC＋HP×3→TCb＋THP×6)的HP疗程则分别延长至6个周期和9个周期，pCR率分别为61.5%和67.0%，但TRAIN-2研究中≥3级LVSD发生率为1%。
OPTI-HER研究(THP＋nPLD×6)将阿霉素替换为非聚乙二醇化脂质体阿霉素（nPLD），结果显示可获得56.6%的pCR率，其中HR+和HR-的pCR率分别为47%和77%；仅发生1例3级LVSD而没有4级LVSD。本团队开展的这项Brecan研究(PldC＋HP×4→Nab-P＋HP×4)，将双靶抗HER2治疗延长至8个周期，并采用聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）和白蛋白紫杉醇（Nab-P）代替阿霉素和紫杉醇，结果显示pCR率达到了80.2%，且HR+和HR-的pCR率分别达到82%和76%，但HER2表达水平对pCR率有影响，与OPTI-HER研究相似（HER2固有亚型的pCR率可达83%）；安全性方面，没有发生＞2级的LVSD，血液毒性和周围神经病变也可以耐受。
含蒽环的双靶新辅助治疗研究汇总
由此可见，延长HP双靶方案可提高HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR率，而且用PLD替代传统阿霉素的心脏毒性良好。这项单臂初期研究显示了PldC＋HP×4→Nab-P＋HP×4这一新辅助治疗方案在增效、减毒方面的潜力，值得进一步开展扩大样本的随机对照试验。
▌参考文献：
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李南林
空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省健康科普专家
1997年毕业于第四军医大学，长期从事普通外科临床工作，擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文23篇，国家专利13项。主（参）编专著12部。
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