在肝切除术后仍有40%-70%的肝癌患者面临复发，如何延缓复发，延长患者生存，进而追求治愈，是每一位肝癌医生孜孜以求的，也同样是“健康中国2030”目标实现的重要推动力量。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，复旦大学附属中山医院周俭教授团队带来的《Adjuvant lenvatinib after radical resection in patients with hepatocellular carcinoma (HCC): Preliminary analysis of a prospective， multi-center， single-arm study》显示，仑伐替尼辅助治疗肝细胞癌的中位无复发生存时间（mRFS）长达16.5个月，取得了重要进展，意味着肝癌向着治愈更进一步。《肿瘤瞭望》特别邀请本研究第一作者周俭教授深入解析该研究的进展及意义。
编者按：在肝切除术后仍有40%-70%的肝癌患者面临复发，如何延缓复发，延长患者生存，进而追求治愈，是每一位肝癌医生孜孜以求的，也同样是“健康中国2030”目标实现的重要推动力量。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，复旦大学附属中山医院周俭教授团队带来的《Adjuvant lenvatinib after radical resection in patients with hepatocellular carcinoma (HCC): Preliminary analysis of a prospective， multi-center， single-arm study》显示，仑伐替尼辅助治疗肝细胞癌的中位无复发生存时间（mRFS）长达16.5个月，取得了重要进展，意味着肝癌向着治愈更进一步。《肿瘤瞭望》特别邀请本研究第一作者周俭教授深入解析该研究的进展及意义。
肿瘤瞭望：肝癌术后辅助治疗是防止复发的有效策略，请您谈谈肝癌辅助治疗的现状与挑战？
周俭教授：长久以来，我国存在着庞大的乙肝感染人群基数，我们也一直面临着其进展为肝癌的严峻负担。根据国家癌症中心2022年的最新数据显示，2016年我国肝癌新发38.9万例，位居所有新发癌种第四位；死亡33.6万例，居死亡癌种第二位[1]。肝细胞癌（HCC）是我国肝癌的主要类型，在诸多治疗手段中，肝切除术是此类患者获得长期生存的重要手段，中国肝癌分期（CNLC）Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期患者可首选手术切除；CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者虽然术后总体生存不够理想，但仍可以通过转化治疗降期后进一步取得更好的疗效[2]。
然而，肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%~70%，尤其是中晚期患者术后复发风险更高。细究起来，HCC的复发机制与其他实体瘤不一致，一般认为其复发不仅仅是因为切除不足，还有术前无法检查到的微小病灶或术中的肿瘤播散。HCC早期复发可能与肿瘤肝内播散有关，而手术切除2年以上的晚期复发则多与肝硬化、病毒性肝炎等基础疾病有关。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[2]特别提出，肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。针对术后复发高危患者的 TACE 治疗可以减少复发、延长生存；术后中药、核苷类似物抗病毒治疗 和 α?干扰素治疗等也有助于减少复发、延长生存。然而针对HCC的系统辅助治疗目前尚无标准方案，化疗、免疫、靶向等策略仍在积极探索中。曾经STORM研究[3]中索拉非尼挑战辅助治疗失败，据分析，有可能是术后高复发人群定义不够清晰所致，为后续HCC辅助治疗精准筛选患者带来启示。总的来说，肝癌的系统辅助治疗仍需要更多循证医学证据。
肿瘤瞭望：ASCO即将召开，我们关注到您的一项HCC患者术后仑伐替尼辅助治疗的数据在大会公布，请您作为该研究的第一作者为读者分享该研究的设计与主要结果。
周俭教授：如前所述，中晚期HCC患者在根治术后复发风险较高，需要重点探索其术后辅助治疗新策略。随着肝癌系统治疗的不断发展，很多药物展现出了良好的治疗效果，如REFLECT研究[5]中仑伐替尼一线治疗客观缓解率（ORR）达到40.6% （mRECIST， IIR），并展现出了7.4个月的中位无进展生存期（mPFS）和13.6个月的中位生存期（mOS）。仑伐替尼出色的疗效为其线序前移的探索奠定了基础，特别在中国上市以来，以仑伐替尼为代表的系统性治疗药物给肝癌转化治疗带来了重要活力，并进一步为辅助治疗的探索奠定了基础。
于是我们在这项多中心、单臂、前瞻性临床试验（NCT04227808）中，对符合入组标准的CNLC IIb/IIIa期患者在实施R0切除术后4-6周内予以仑伐替尼辅助治疗，直至疾病复发、不耐受或死亡，主要终点是1年无复发生存率（RFS），次要终点是OS和安全性。
该研究按照计划入组了50例患者，截至2021年12月31日，共42例患者纳入分析，其中男性83.3%（n=35）、平均年龄55.5岁（范围：26-73）。HBV阳性者占78.6%（n=33），非病毒性疾病占21.4%（n=9）。5例（11.9%）为CNLC IIb期，37例（88.1%）为CNLC IIIa期。仑伐替尼平均辅助治疗时间为8.4个月（范围：1.7-18.7），平均随访时间为11.3个月，24%（n=10）的患者经历了剂量减少或延迟。研究结果显示，1年RFS率为50.5%，mRFS为16.5个月（95%CI：11.3–21.7），为患者生存带来较好的改善。本研究2例患者死亡：1例死于疾病复发，1例死于肝性脑病、无复发。安全性方面：仅5名患者（11.9%）有治疗相关3级不良事件（血小板减少2例，蛋白尿2例，天冬氨酸转氨酶升高1例）。无治疗相关死亡。由此可见，该研究证实仑伐替尼用于肝癌辅助治疗是安全可行的。[6]
肿瘤瞭望：结合您的此项研究与临床实践，您认为哪些HCC患者有必要实施辅助治疗？
周俭教授：本研究的患者入组标准为：CNLC IIb期（肿瘤数量>3）或IIIa期（合并血管侵犯），ECOG PS 0-1分，Child-Pugh A术后4-6周确认为R0切除的患者，而且本研究也证实了此类患者使用仑伐替尼辅助治疗具有明确获益。[8]
在2021年，我院对HCC术后辅助治疗也发起了一项全国调研，并同样于本次ASCO公布。该调研显示，我国大多数医生实施辅助药物治疗的决定因素包括以下：肿瘤分期处于CNLC IIa-IIIb期，肿瘤切除情况为R1切缘状态，肝功能为Child-Pugh A/B，术后恢复情况较好，有合并微血管侵犯、大血管癌栓、肝门淋巴结转移中1个及以上高危复发因素，有肝癌相关病史（如HBV/HCV病史）且有负担治疗的经济能力[7]。在《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[2]的辅助治疗部分同样指出，肝炎病毒感染者、合并门静脉癌栓者等具有高复发风险的肝癌患者需要予以辅助治疗。相信随着临床研究的不断进展，临床医生对辅助治疗的认识不断加深，我们将会制定出一套详细、周全的辅助治疗实施标准。
肿瘤瞭望：在您看来，本研究将对肝癌辅助治疗领域产生哪些影响？
周俭教授：本研究中，在R0切除后的CNLC IIb/IIIa期HCC患者中，仑伐替尼辅助治疗耐受性良好，本次ASCO更新mRFS数据长于2021年APPLE会议报道的初步数据（mRFS 9.03个月，n=24），展现了极佳的突破，为肝癌辅助治疗带来更多选择。值得注意的是，本研究大多数为HBV阳性患者，抗病毒治疗也是预防HCC复发的重要手段[8]，仑伐替尼联合抗病毒治疗是否能取得更好疗效有待进一步验证。
本研究仑伐替尼的突破既往靶向药物辅助治疗的阴霾，为靶向辅助治疗带来曙光。随着免疫治疗登场，仑伐替尼+免疫在一线治疗的疗效广受认可，进一步的线序前移也让人无比期待。
总而言之，以仑伐替尼为代表的靶向治疗将为HCC辅助治疗开启新篇章，让肝癌的全病程治疗有极大可能改写指南，成就新的治疗标准。随着系统治疗药物的不断发展及新药、新方案的循证医学证据不断涌现，仑伐替尼等单药TKI，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗、帕博利珠单抗+仑伐替尼等靶免联合方案的线序前移探索，将为肝癌辅助治疗带来更多希望。
参考文献
[1] 国家癌症中心2022年全国癌症统计报告
[2] 中华医学会肿瘤学分会， 中国抗癌协会肝癌专业委员会， 中华医学会超声医学分会， 等. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）. 中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.
[3] BRUIX J， TAKAYAMA T， MAZZAFERRO V， et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): A phase 3， rand omised， double-blind， placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol， 2015， 16(13): 1344-1354.
[5] Kudo M， Finn RS， Qin S， et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173.
[6] ASCO 2022 Abstract #e16158 . J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr e16158)
[7] ASCO 2022 Abstract #e16127. J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr e16127)
[8] 中华医学会感染病学分会， 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 国际流行病学传染病学杂志， 2019， 046(006):423-446.
周俭 教授
复旦大学附属中山医院 副院长
上海市徐汇区中心医院 院长
复旦大学附属中山医院肝脏外科 主任
复旦大学肝癌研究所 常务副所长
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
国家“万人计划”科技创新领军人才
国家卫计委有突出贡献中青年专家
科技部“肝癌转移复发的精准医疗研究创新团队”团队负责人
中华医学会肿瘤学分会 候任主任委员
亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE） 执行理事
中国医师协会外科医师分会 副会长兼总干事
中国免疫学会移植免疫分会 副主任委员
中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会 副主任委员
上海市医学会肿瘤专科分会 主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会前任主任委员
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