胡烨李曼

 

编者按：抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate）简称ADC药物，其概念源自20世纪初诺贝尔得主Paul Ehrlich教授提出的“魔法子弹”的概念。2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准ADC药物Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，GO）用于治疗急性髓系白血病（AML），标志着ADC靶向治疗癌症时代的开始。本期曼话乳癌栏目，我们邀请到大连医科大学附属第二医院李曼教授为我们历数ADC药物的治疗进展。

 

ADC药物是单克隆抗体（mAb）通过连接子（linker）与细胞毒药物（载药，payload）偶联形成的复合物。单克隆抗体可特异性结合肿瘤细胞表面抗原，形成ADC-抗原复合物并通过内吞作用进入细胞内，在溶酶体酶降解作用或酸性环境下释放细胞毒药物，通过DNA损伤等机制精准杀伤肿瘤细胞，且可保护正常细胞免受细胞毒药物攻击，从而扩大治疗窗。近年来研究发现ADC药物可依靠Payload膜的通透性，通过被动运输或非特异性胞吞与FcRn受体结合并被转运出细胞，杀死周围肿瘤细胞，发挥“旁观者效应”。

 

图1 ADC药物的结构和特性[1]

 

 

应用鼠源单克隆抗体，不稳定的腙键作为连接子，刺孢霉素衍生物作为有效载荷，但免疫原性较强，连接子不稳定，易出现脱靶效应。Mylotarg是全球首个上市的ADC药物，FDA于2000年批准GO用于治疗首次复发的CD33阳性AML患者。SWOGS0106临床研究发现传统化疗加GO较单独化疗CR率、总生存（OS）均无统计学差异。但GO组致死性诱导毒性发生率显著高于标准化疗组1.4%，遂于2010年撤回上市，2017年调整给药剂量和治疗方案重新上市，其结构局限性及临床反应均为后续有效评估载荷和剂量限制性毒性方面提供宝贵经验。

 

 

采用人源单克隆抗体降低免疫原性，应用稳定的不可裂解连接子，使载药释放更可控；应用微管蛋白聚合抑制剂DM1作为有效载荷。T-DM1是全球唯一在中国获批治疗乳腺癌的ADC药物。EMILIA研究结果奠定其在HER2+晚期乳腺癌二线治疗标准地位。但GATSBY研究表明T-DM1未能提高胃癌患者OS、PFS以及DOR，这促使研究人员对结构进行审视，发现不可裂解的连接子及Payload膜通透性较差，导致旁观者效应弱。

 

 

全球范围内已经上市用于临床的新一代ADC药物共有11种，在我国获批2种，包括维迪西妥、戈沙妥珠单抗。新一代ADC药物应用全人源化抗体降低免疫原性；开发创新性连接子和偶联技术，平衡有效载荷的高疏水性；采用拓扑异构酶抑制剂等药物，Payload膜通透性更好，有效扩大旁观者效应，提高精准抗肿瘤活性，为肿瘤治疗独辟蹊径。

 

针对不同抗原靶点的新一代ADC药物已在多种肿瘤治疗中大展风采，根据抗原靶点不同可以分为以驱动基因为靶点的ADC药物（主要针对HER2基因，如T-DXd、SYD985、RC48等）和以非驱动基因为靶点的ADC药物（如以TROP2为靶点SG；HER3为靶点U3-1042；Nectin-4为靶点EV等）。

 

◆1.以驱动基因HER2为靶点ADC药物

 

T-DXd应用可裂解连接子，高活性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd作为有效载荷，脱氨化设计的DXd跨膜进入邻近肿瘤细胞，发挥旁观者效应，能够有效提高抗肿瘤效果。

 

△图2.T-DXd构成

 

DESTINY-Gastric01研究显示，T-DXd组较化疗组显著提高胃癌患者中位OS（12.5 vs 8.4个月），基于此FDA批准T-DXd用于治疗曲妥珠单抗治疗复发的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者。

 

△图3.DESTINY-Gastric01研究OS结果

 

DESTINY-Breast03研究显示，T-DXd在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中，与T-DM1比较，获得迄今为止乳腺癌二线治疗最长PFS 25.1个月，由于其压倒性疗效优势，FDA批准T-DXd用于既往接受过转移性抗HER2治疗或者是在（新）辅助治疗中接受抗HER2治疗并于治疗期间或者治疗后6个月内出现疾病复发的HER2阳性乳腺癌。

 

△图4.DESTINY-Breast03研究经研究者评估的PFS

 

DESTINY-Breast04是全球首个针对HER2低表达晚期乳腺癌的临床试验，结果提示与医生选择化疗相比，接受T-DXd患者PFS、OS均有显著提升，且提升不受HR状态影响。2022年美国NCCN/ASCO指南推荐对于HER2低表达既往在转移性疾病阶段接受至少一次化疗（若HR+则需内分泌治疗耐药），应选择T-DXd治疗，奠定ADC药物在HER2低表达乳腺癌中治疗价值，说明ADC药物不仅局限在某一个靶点，在同一靶点，不同的癌种中也能发挥更强抗肿瘤活性，成为泛瘤种治疗新选择。

 

△图5.DESTINY-Breast04研究HR+患者和全体人群的PFS和OS结果

 

维迪西妥单抗（RC48）是首款国产原研ADC药物。在结构上应用可裂解连接子，有效载荷更易释放，具有多重旁路杀伤效应，偶联四个毒素分子MMAE（微管蛋白抑制剂）作为有效载荷，有效提升RC48的抑瘤效果及安全性。2021年获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者，打破我国ADC药物领域无原创国产新药的局面。

 

2021年ASCO大会发表RC48用于HER2+和HER2低表达晚期或转移性乳腺癌Ⅰ期和Ⅰb期研究数据结果显示在HER2+亚组中，RC48组患者ORR 40.0%，中位PFS 6.3个月，在HER2低表达亚组ORR和中位PFS分别为39.6%和5.7个月，这提示RC48在HER2+和HER2低表达晚期乳腺癌疗效一致。我们期待后续更多临床研究成果公布，为不同HER2表达患者带来详实的循证医学证据。

 

△图6.RC48的药物设计及HER2低表达人群中的数据结果

 

SYD985由人源化抗HER2单克隆抗体与合成多卡马嗪类似物通过可切割连接子偶联而成。SYD985.002/TULIPⅢ期研究旨在比较既往接受过多线治疗HER2+晚期乳腺癌应用SYD985疗效与安全性。SYD985组中位PFS 7.0个月，OS 20.4个月，优于医生选择治疗方案，但更全面的结果还在探索中。

 

△图7.TULIP研究设计及PFS

 

◆2.以非驱动基因为靶点ADC药物

 

戈沙妥珠单抗（SG）是全球首个且目前唯一获批Trop-2抗体缀合药物。TROPHY-U-01研究发现SG治疗晚期尿路上皮癌ORR为29%，这一结果促使FDA于2021年4月批准戈沙妥珠单抗（Trodelvy）用于治疗既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

 

ASCENT研究Ⅲ期显示SG相较于化疗，获得PFS 5.6 vs 1.7个月和OS 12.1 vs 6.7个月，被FDA批准用于既往接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，2022年纳入中国CSCO BC指南作为Ⅱ级推荐，标志着三阴性乳腺癌ADC时代正式开启。

 

TROPICS-02研究结果提示在内分泌耐药经历过至少2线但不超过4线化疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，SG组对比TPC组中位PFS为5.5个月，今年ESMO大会公布最新数据显示SG组对比TPC组中位OS为14.4 vs 11.2个月（HR=0.79），ORR（21%vs 14%），再一次证明SG在不同肿瘤、同一肿瘤不同亚型肿瘤中应用前景值得期待。

 

△图8.2022 ESMO大会TROPICS-02研究公布的中位OS和ORR

 

HER3-DXd（U3-1402）针对HER3靶点，由人抗HER3 IgG1单克隆抗体通过可裂解连接子偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。U31402-A-U102研究显示HER3-DXd在接受过TKI和铂类耐药44名非小细胞肺癌ORR达39%，PFS为8.2个月，让人们看到以HER3-DXd为靶点EGFR-TKI耐药和化疗失败非小细胞肺癌获益。U31402-A-J101研究提示HER3-DXd在不同HER3表达水平和分子亚型乳腺癌中表现出积极的抗肿瘤活性。由此可见在乳腺癌治疗中，可以使用以驱动基因为靶点ADC药物，也可以选择以非驱动基因为靶点ADC药物。

 

随着“靶向相同抗原”或“靶向不同抗原”但携带相同载药的多种ADC药物广泛应用，如何寻找同一靶点不同肿瘤ADC药物适应症，提高同一药物不同亚型肿瘤治疗疗效是ADC药物临床应用中最大难题，期待有更多的临床研究，为ADC药物筛选最佳适宜人群给出精准答案，为肿瘤患者治疗带来新的希望。

 

▌参考文献

Antibody drug conjugate:the“biological missile”for targeted cancer therapy.Signal Transduction and Targeted Therapy(2022)7:9

 

胡烨

大连医科大学肿瘤学博士在读

研究方向：乳腺癌耐药相关分子机制研究

参与国家自然科学基金面上项目1项

第一作者/共同一作发表SCI论文5篇，累计影响因子达23分