编者按：由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会主办的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于2022年11月5日~12日召开。在11月5日北京会场的黑色素瘤专场上，2022版《CSCO黑色素瘤诊疗指南》正式发布，北京大学肿瘤医院毛丽丽教授对新版指南的晚期治疗进展进行解读。

 

一年一度的CSCO大会于11月5日通过线上线下相结合的形式拉开帷幕。此次会议发布了2022版的黑色素瘤诊治指南。针对该指南的晚期治疗进展，进行了以下更新。

 

 

首先对于晚期皮肤黑色素瘤，新版指南在III级推荐中增加了LAG3+PD-1的一线治疗推荐，以及携带NRAS突变患者应用MEK抑制剂的二线治疗推荐。

 

RELATIVITY-047是LAG3+PD-1对照单药PD-1一线治疗晚期黑色素瘤的随机对照III期临床研究，该研究纳入714名患者，随机分配至RELA+NIVO组（n=355）和NIVO组（n=359）。研究的主要终点指标为中位PFS，两组的结果分别为10.1个月（RELA+NIVO组）和4.6个月NIVO组。亚组分析显示，在各个关键亚组中RELA+NIVO组的PFS均优于对照组。安全性分析显示，RELA+NIVO组的3/4级治疗相关不良事件的发生率为18.9%。在这一国际多中心研究中，也纳入了肢端和粘膜原发的患者，占比分别约11%和6%，在这些特殊亚型的患者中，同样发现RELA+NIVO的PFS优于单药。基于此研究结果，RELA+NIVO的组合已在美国获批上市，相关的临床研究亦在我国进行，中国患者的研究数据还有待于继续随访。

 

NRAS突变一直被认为是黑色素瘤重要的驱动基因，但临床缺乏有效的治疗药物。目前主要的研究方向主要针对RAS下游的MEK蛋白，多种MEK抑制剂在相关领域进行探索。NEMO研究是一项随机、3期研究。受试者为初治或免疫治疗失败的晚期黑色素瘤患者，均携带NRAS突变，2：1随机分配至binimetinib组或达卡巴嗪组。研究共纳入402例患者binimetinib组为269例，达卡巴嗪组133例。两组的中位PFS分别为2.8个月和1.5个月。OS无统计学差异。基于此研究结果，NCCN指南将binimetinib写入了晚期黑色素瘤的二线治疗推荐，用于NRAS突变的免疫治疗失败的患者。但binimetinib在我国尚未上市，国内亦有两项针对NRAS突变晚期黑色素瘤的MEK抑制剂研究正在进行中。一项研究的药物为HL-085，该药的I期研究结果已在2020年ASCO会议上公布，研究共纳入33例患者，其中4例患者获得PR，中位PFS为17.4周，最常见的不良反应包括皮疹、肌酸激酶增高、外周水肿、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶，药物的安全性情况与既往研究结果类似。另一个研究药物为FCN-159，I期研究的结果亦已发表。此研究同样共纳入33例患者，4例患者获得PR，中位PFS为3.8个月，安全性数据与其他MEK抑制剂类似。

 

由于RELATIVITY-047研究和我国的MEK抑制剂研究中均纳入了肢端、粘膜的患者，因此在新版指南的肢端、粘膜晚期治疗部分，也将上述更新增加到III级推荐中。

 

 

对于晚期肢端黑色素瘤，新版指南在III级推荐中增加了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺的一线治疗推荐。

 

这一推荐来源于2022年ASCO会议上的口头报告的一项临床研究结果。该研究是一项单中心、单臂II期研究，探索了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺在晚期黑色素瘤一线治疗的疗效和安全性，研究共纳入50名患者，ORR为64.6%，包括1例CR和30例PR。中位PFS和OS均未达到，1年的PFS率为81.7%。最常见的≥3级治疗相关不良事件包括γ-谷氨酰转移酶升高（24.0%）、直接胆红素升高（22.0%）、天冬氨酸转氨酶升高（20.0%）、丙氨酸转氨酶升高（16.0%）和高甘油三酯血症（14.0%）。晚期肢端黑色素瘤一直是免疫治疗的难点，既往研究显示单纯的免疫治疗疗效欠佳，而这一研究提出的免疫+抗血管+化疗的三药组合刷新了晚期肢端黑色素瘤的疗效记录，未来的生存数据也将进一步验证三药组合的疗效持续性。

 

 

对于晚期粘膜黑色素瘤，此次CSCO指南并无更新。晚期粘膜黑色素瘤的治疗一线仍以化疗为主，新型的免疫联合抗血管治疗的研究层出不穷，目前主要作为II级、III级推荐被纳入指南中。随着新型药物的数据不断积累，日后或许会进入I级推荐的领域。

 

晚期眼部黑色素瘤一直是治疗的难点，尤其是葡萄膜黑色素瘤，传统的治疗有效率低，但新型免疫治疗的获益亦不明显。由于缺乏新的临床研究证据，此次指南未作更新。但在近两年的ASCO会议中，不断有新的TIL细胞研究、双特异性蛋白的研究受到关注，亦显示出一定的前景。双特异性蛋白tebentafusp今年已在美国获批，成为首个获批上市用于治疗晚期葡萄膜黑色素瘤的药物。希望国内也能尽快开展相关研究，力争早期改善我国患者的治疗困境。

 

毛丽丽教授

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，副主任医师，博士

中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书

中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员

悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者