以化疗为主的新辅助治疗在结肠癌、乳腺癌、骨肉瘤中已成为诊疗常规。PD-1单抗为代表的免疫治疗在黑色素瘤、肺癌等多个实体瘤中，已被证实其辅助治疗的价值；但是否能前移至术前？是否能进一步延长生存期？国际上已开展了多项小样本的新辅助治疗的探索研究，结果显示免疫新辅助可能达到更高的病理学完全缓解（pCR）或者主要缓解（Major pPR，残留<10%），从而比手术+单纯辅助治疗更可能获得长期生存，甚至治愈。
以化疗为主的新辅助治疗在结肠癌、乳腺癌、骨肉瘤中已成为诊疗常规。PD-1单抗为代表的免疫治疗在黑色素瘤、肺癌等多个实体瘤中，已被证实其辅助治疗的价值；但是否能前移至术前？是否能进一步延长生存期？国际上已开展了多项小样本的新辅助治疗的探索研究，结果显示免疫新辅助可能达到更高的病理学完全缓解（pCR）或者主要缓解（Major pPR，残留<10%），从而比手术+单纯辅助治疗更可能获得长期生存，甚至治愈。CheckMate-816这项III期研究已证实免疫联合含铂双药化疗在新辅助阶段能够显著改善早期非小细胞肺癌患者的EFS和pCR率。但对于单纯免疫新辅助是否能改善预后？目前缺乏大规模对照的循证医学证据。
SWOG1801是在单纯免疫新辅助治疗领域中首个公布阳性结果的II期随机对照临床研究，比较了帕博利珠单抗（K）免疫新辅助+手术+辅助（K）vs手术+辅助（K）对于IIIB-IV期可手术切除黑色素瘤患者的两种治疗模式，何种更优？该研究于2023年3月发表于新英格兰杂志，现简要介绍如下：
研究概述
研究方法
自2019年2月至2022年5月，研究根据RECIST标准纳入18岁及以上的ⅢB-ⅢD及IV期（M1a、M1b、M1c）的可手术切除黑色素瘤患者。在这项开放标签、临床II期试验中，将纳入的患者1:1随机分组至新辅助-辅助治疗组和单纯辅助治疗组。其中，新辅助-辅助治疗组患者在术前接受3个周期并在术后接受15个周期的帕博利珠单抗治疗，辅助治疗组仅在术后接受18个周期辅助治疗，直至出现不可耐受的毒副作用或疾病复发。试验的主要终点为无事件生存期（EFS），次要终点包括总生存期（OS）、安全性等。
△患者基线特征
研究结果
研究纳入了313例符合条件的黑色素瘤患者，其中154例患者被分配至新辅助-辅助治疗组，159例在单纯辅助治疗组。经过14.7个月的中位随访期，共有105例事件发生，其中新辅助-辅助治疗组38例，辅助治疗组67例。相较于单纯辅助治疗组，新辅助-辅助治疗组的EFS显著延长（HR 0.58，95%CI 0.39–0.87;P=0.004）；新辅助-辅助治疗组患者的2年EFS率为72%（95%CI：64%-80%），单纯辅助治疗组为49%（95%CI：41%-59%）。在接受新辅助治疗的可评估患者中，分别有6%和41%达到CR和PR；当地机构病理学评估的pCR为21%；大多数患者（127/144，88%）接受了根治性手术。安全性方面，新辅助-辅助治疗组3级及以上相关不良事件发生率为12%，单纯辅助治疗组为14%，且没有发现新的毒性。
△无事件生存率的Kaplan-Meier曲线
△各亚组的无事件生存森林图
研究结论
在可切除Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者中，相较于单纯辅助治疗，帕博利珠单抗新辅助-辅助治疗模式显著延长EFS，并且没有发现新的毒性。
点评
1、新辅助治疗的争议
赞成：1）动物模型中发现术前PD-1抗体新辅助治疗优于术后辅助治疗。2）由于术前存在的肿瘤细胞多，新辅助治疗可能会激活更多的抗肿瘤T细胞，并改善术后给药的临床效果。
反对：1）PD-1单抗的作用机制依赖于攻击肿瘤的T细胞的存在。基于这样的作用机制，手术很可能会切除部分甚至大部分的抗肿瘤T细胞。2）治疗可能会触发肿瘤免疫逃逸。
2、主要入组皮肤型黑色素瘤，特殊人群需关注
1）规范化手术的重要性：该研究排除了瘢痕局部复发，或者原发病灶手术区域的复发的患者，局部切除或者未进行扩大切除的患者容易出现这样的情况。进一步强调了规范化手术对预后的重要性。
2）肢端和粘膜型患者极少：一共纳入9例(9/313，2.9%)肢端（其中新辅助4例，辅助5例）；4例粘膜（4/313，1.3%），均在辅助组。因此这种单药新辅助治疗模式很难在肢端和粘膜亚型中复制，免疫联合治疗应是未来方向。我国已报道了两项联合治疗的新辅助治疗在肢端和粘膜黑色素瘤中获得较好的疗效。
3）目前还仅涉及IIIB-IV期患者，更早期患者的新辅助免疫治疗是否获益还未得知。
4）对于pCR或者Major PR的患者是否能免除后续手术，等等临床研究的结果。
新辅助治疗在III期皮肤黑色素瘤中的成功探索预示着皮肤黑色素瘤治疗新纪元的到来；而在肢端和粘膜亚型的黑色素瘤中，我们可能需要应用免疫联合治疗方案，希望通过新辅助治疗减少复发，延长生存，更重要的是保存脏器功能，如保指（趾）、保肛等。
斯璐教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科，主任医师，博士生导师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
《肿瘤学杂志》青年编委、副主编
Clinical Cancer Research审稿专家
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