编者按：美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2023年6月2日~6日在芝加哥举行，汇聚全球最前沿学术进展。会议期间，首个利用监测bESR1突变指导HR+/HER2-晚期乳腺癌后续治疗方案的PADA-1研究再次迎来更新，再次证实了精准治疗思维指导临床用药策略的优势，为未来HR+/HER2-晚期乳腺癌的治理模式带来深远影响。“肿瘤瞭望”特别邀请中山大学肿瘤防治中心王树森教授点评PADA-1研究最新成果，解析bESR1m在HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗的重要性。

 

王树森教授：PADA-1研究是首个针对激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌探讨通过监测血液ESR1基因突变（bESR1m）状态来指导临床策略的研究。众所周知，内分泌治疗曾是晚期HR+/HER2-乳腺癌最为重要的治疗手段，但近年来CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗手段，如CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）。既往研究提示，ESR1突变可能会导致AI耐药。而在临床实践中，治疗方案往往会持续使用到临床观测到的疾病进展才会考虑更换策略，比如以RECIST标准判断的肿块改变等，这是目前临床常规的处理手段。

 

基于上述背景，在PADA-1研究的设计中，对晚期HR+/HER2-乳腺癌在基线和一线治疗中展开bESR1m检测，若出现bESR1m丰度增加，或未突变的患者发生了ESR1突变，则将患者进行随机分组：对照组按照目前临床常规处理，患者虽然出现ESR1突变，但临床判断并未出现疾病进展，故继续采用原CDK4/6抑制剂联合AI方案（AI+PAL）；试验组基于ESR1突变与AI耐药相关的背景，则换用CDK4/6抑制剂联合氟维司群方案（FUL+PAL），进而比较两组间的无进展生存期（PFS）差异。

 

图1.PADA-1设计背景

 

我认为PADA-1的研究设计非常巧妙。既遵循了当前的标准治疗方案，在一线治疗中使用CDK4/6抑制剂联合AI方案，又充分考虑了ESR1突变与AI耐药的相关性，在出现临床进展前及时换药，以探索新的临床治疗策略。

 

王树森教授：去年《柳叶刀·肿瘤学》（《Lancet Oncol》）全文发表了PADA-1研究的PFS1结果。结果显示，bESR1m丰度增加及新发bESR1m患者，换用FUL+PAL较继续AI+PAL的mPFS得到显著的改善，为11.9个月vs 5.7个月（HR=0.61；95%CI：0.43～0.86，p=0.0040）。PADA-1早期结果提示监测血液ESR1突变状态，对HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗策略的选择具有潜在价值。

 

未经AI治疗的初治晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的ESR1突变比例非常低，PADA-1研究对已经出现ESR1突变的患者进行每2个月一次的持续ESR1状态监测。今年ASCO再次更新了PADA-1的随访结果，一方面是探索ESR1的突变类型，另一方面则研究不同ESR1突变类型对研究结果的影响。此次更新的结果显示，在随机分组治疗2个月后，FUL+PAL组较继续AI+PAL组bESR1m清除率为68.2%vs 32.1%，p<0.001（图2）；清除率越高，患者PFS表现越好；两组bESR1m清除的持续时间为7.3个月vs 1.9个月，提示ESR突变状态是动态变化的。

 

图2.治疗2个月后，bESR1m状态

 

此次数据公布还发现，在突变类型方面，bESR1m最常见的是Y537S位点突变，约有26%左右的患者是多克隆突变（图3）。

 

图3.ESR1突变类型

 

总体而言，此次研究结果达到了预先设定的目标，跟进bESR1m状态选择临床治疗策略，及时换用FUL+PAL可为患者带来生存获益，且不同的突变类型并不影响患者PFS（图4）。

 

图4.bESR1m类型不影响PFS

王树森教授：PADA-1研究再次告诉我们，乳腺癌的治疗应提倡精准诊疗路径。与既往患者出现临床进展后在更换治疗策略不同，PADA-1研究通过监测bESR1m状态指导临床策略，并证实了在bESR1m丰度增加或新发bESR1m时，换用FUL+PAL较AI+PAL疗效有显著改善。PADA-1研究提示监测bESR1具有极大潜力指导临床用药策略，为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者临床用药现在提供很大的帮助。随着PADA-1研究结果呈现，既往根据临床进展更换方案的模式已经动摇，该研究将对未来的临床实践产生深远的影响。

 

王树森教授：氟维司群问世后，从选用250mg剂量发展到选用500mg的高剂量，从后线到前线，其在治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的地位越来越高。既往临床研究有提示500mg氟维司群的疗效不劣于AI，甚至超越了阿那曲唑。因此，在内分泌单药治疗时代，氟维司群作为一线治疗的标准选择，广泛受到大家的认可。

 

如今，晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗已经进入了CDK4/6抑制剂时代，诸多临床研究奠定了AI联合CDK4/6抑制剂一线治疗的标准地位。随着新辅助、辅助治疗阶段AI应用频率的增加，患者出现ESR1突变的风险增高，PADA-1的研究提示在ESR1突变后直接换用以氟维司群为基础的治疗方案能获得更长的PFS。MONALEESA-3研究又显示氟维司群联合CDK4/6抑制剂取得了当前晚期HR+/HER2-乳腺癌最长的PFS和OS，从而奠定了氟维司群联合CDK4/6抑制剂在AI经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的首选治疗地位。此外，在维持治疗方面，我们中山大学肿瘤防治中心的一项研究提示，对于因为肿瘤进展快、肿瘤负荷高等原因选择化疗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，氟维司群作为其后续维持治疗方案方案，可取得非常好的治疗效果。

 

总之，基于内分泌单药治疗中氟维司群的优势、氟维司群联合CDK4/6抑制剂一线治疗的优秀mPFS以及近期的一系列研究，均提示氟维司群一线治疗及后续维持治疗中都有重要的地位。近年PADA-1研究也再次提示我们，基于bESR1m监测指导下换用氟维司群的策略，也是临床中非常有利的选择。

 

参考文献：

 

1.Berger F，Marce M，Delaloge S，et al.Randomised，open-label，multicentric phase III trial to evaluate the safety and efficacy of palbociclib in combination with endocrine therapy，guided by ESR1 mutation monitoring in oestrogen receptor-positive，HER2-negative metastatic breast cancer patients:study design of PADA-1.BMJ Open.2022;12(3):e055821.Published 2022 Mar 3.doi:10.1136/bmjopen-2021-055821

 

2.Bidard FC，Hardy-Bessard AC，Dalenc F，et al.Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy(PADA-1):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet Oncol.2022;23(11):1367-1377.doi:10.1016/S1470-2045(22)00555-1

 

3.Luc Cabel，Suzette Delaloge，et al.Dynamics and type of ESR1 mutations under aromatase inhibitor or fulvestrant combined with palbociclib after randomization in the PADA-1 trial.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1002).doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1002