ofranergene obadenovec（ofra-vec，VB-111）是一种非复制腺病毒载体，具有鼠内皮素1（PPE-1-3X）启动子和促凋亡Fas-肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）嵌合转基因，被认为具有双重作用机制，即血管破坏和免疫激活。

 

研究方案

 

这是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心Ⅲ期试验（NCT03398655），探究VB-111+紫杉醇周疗 vs. 紫杉醇+安慰剂治疗铂耐药复发性卵巢癌（PROC）患者的疗效和安全性。患者按1:1随机分配，每8周接受VB-111（1×1013病毒颗粒）静脉注射(IV) +每周静脉注射紫杉醇80 mg/m2或安慰剂+紫杉醇周疗直至疾病进展。主要终点（双终点）为盲态独立中心评审（BICR）评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

 

患者基线特征

 

患者的平均年龄在两个治疗组分别为63和61.1岁，大部分是白人（在两个治疗组分别占80.9% vs. 76.6%），III期（58.8% vs. 67.8%）和IV期（30.9% vs. 24.4%）患者占比更高，绝大部分患者的ECOG PS评分为0（61.8% vs. 62%）和1（38.2% vs. 36.6%）。两个治疗组的患者是既往均接受过平均3线抗癌治疗的重度治疗患者，并且每组中60%-70%的患者之前接受过抗血管生成药物和/或PARP抑制剂治疗。

 

该研究对2017年12月至2022年3月期间在美国、以色列、波兰、西班牙和日本的86个临床中心随机分组的409名患者的疗效和安全性进行评估。

 

接受VB-111治疗的患者的中位PFS为5.29个月，而对照组为5.36个月（风险比 [HR]=1.03；95% CI: 0.83-1.29；p=0.7823）。

 

无进展生存

 

总生存

 

VB-111组和对照组的中位OS为13.37个月vs. 13.14个月（HR=0.97，95%CI: 0.75-1.27，p=0.8440）。

 

两组的客观缓解率（ORR）相似：VB-111组的基于RECIST 1.1标准评估的ORR为28.9%（95%CI: 22.76%-35.90%），对照组为29.6%（95%CI: 23.41%-36.67%）（p=0.8808）。CA-125 ORR分别为41.1% vs. 49.4%。

 

ORR

 

在两个治疗组中，CA-125缓解是PFS和OS的重要预后因素。在VB-111治疗组中，CA-125缓解者与无CA-125缓解者相比，PFS HR为0.2428（95%CI: 0.1642-0.3588），OS的HR为0.3343（95%CI: 0.2134-0.5238）。

 

CA-125应答者与无应答者的PFS

 

CA-125应答者与无应答者的OS

 

安全性与已知的VB-111的安全性一致，VB-111治疗的常见不良事件（AE）包括短暂的流感样症状，如发烧和发冷。VB-111或安慰剂治疗相关AE发生率为90.1%和75.9%，≥3级治疗相关AE发生率为25.6%和14.8%，治疗相关严重AE为5.9%和3.0%，致命不良事件分别有3例(1.5%)和4例(2.0%)。

 

安全性

 

在紫杉醇周疗基础上联用VB-111对铂耐药卵巢癌没有改善其PFS和OS。基于I/II期研究和OVAL试验中期分析，此次发布的结果令人意外。OVAL试验对照组的PFS超过了基于AURELIA化疗对照组的历史数据，尽管ORR与 AURELIA结果高度一致。AE与基于腺病毒的病毒疗法的预期结果一致。研究作者认为，关于铂耐药患者的未来研究，应包括针对“抗血管生成与血管完整性的协同作用”的药物。

 

研究结论

 

铂耐药卵巢癌的治疗一直是卵巢癌治疗的难点。单药化疗联合靶向治疗是可选的治疗方法，近年来，免疫加抗血管生成靶向治疗及其他疗法均在探索中。VB-111是一种正在开发的用于靶向多种实体肿瘤的抗癌基因疗法，该药已经被FDA授予治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格，快速审批通道亦批准其用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤和铂耐药卵巢癌。

 

VB-111作为一种肿瘤靶向治疗药物，具有双重的作用机制：主要是利用病毒与人体免疫系统的相互作用介导抗肿瘤的免疫反应和抗肿瘤新生血管生成，起到抗肿瘤作用。2019年报道了VB-111联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌的I/II期研究（NCT01711970），试验纳入了21名复发性铂耐药卵巢癌，其中17人接受了VB-111治疗剂量（1×1013个病毒颗粒，Q8W）和紫杉醇（80mg/m2，Q1W），结果表明VB-111耐受性良好，接受此治疗剂量的患者中位OS为16.6个月，而接受VB-111剂量（1×1012个VB-111病毒颗粒，Q8W）和紫杉醇（40-80 mg/m2，Q1W）治疗的患者中位OS仅为5.8个月，妇科癌症研究小组（GCIG）CA 125标准评估58%的接受VB-111联合紫杉醇治疗的患者有CA 125反应，并观察到治疗后的肿瘤样本见肿瘤细胞凋亡的区域有大量细胞毒性CD8 T细胞浸润1。其结果为这一治疗组合奠定了基础。

 

2020年3月针对VB-111联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌的III期临床研究（NCT03398655）进行了中期结果报道，公布了前60名可根据GCIG标准评估CA 125反应情况的患者疗效数据，结果表明这60名患者总体的CA 125反应率为53%，部分患者在治疗后会出现发热反应，这部分发热患者的CA 125反应率达到69%2，研究者认为发热是VB-111治疗的标志性反应。基于以上的研究，2022年4月，VB-111获得FDA快速审批通道批准，指定用于治疗铂耐药卵巢癌3。

 

2023 ASCO报道了这项随机双盲的国际多中心的III期临床研究（OVAL/GOG 3018试验，NCT03398655）结果4，两组的ORR相似：VB-111组的RECIST 1.1 ORR为28.9%，对照组为29.6%（CA-125 ORR为41.1% vs. 49.4%）。在两个治疗组中，CA-125缓解是PFS和OS的重要预后因素。在VB-111组中，CA-125缓解者vs.无缓解者PFS HR 0.2428 （CI: 0.1642-0.3588）， OS HR 0.3343 （CI: 0.2134-0.5238）。本次报道的研究结果表明：与单用紫杉醇周疗相比，VB-111+紫杉醇的联合用药并未改善铂耐药卵巢癌患者PFS和OS。而VB-111的安全性与已知结果相似。因此，VB-111+紫杉醇周疗是否继续应用于铂耐药卵巢癌，其可行性值得商榷。

 

卵巢癌是化疗敏感的肿瘤，但容易复发，通常以含铂化疗间隔确定是否为耐药复发。含铂化疗完全缓解间隔达到6个月以上，即铂敏感复发，再次的含铂化疗对这类患者有效。对于铂耐药复发，非铂单药化疗有效，但疗效有限，化疗联合免疫治疗在卵巢癌治疗的探索结果均不令人满意。针对铂耐药卵巢癌患者的联合免疫治疗方案一直在探索中。

 

VB-111作为一种病毒介导的免疫增强剂刺激机体免疫反应和抗肿瘤新生血管，理论上可以增强抗肿瘤疗效，与化疗联合有协同作用。前期临床研究看到了VB-111联合紫杉醇周疗，其肿瘤细胞凋亡区域有大量细胞毒性CD8 T细胞浸润，有免疫增效的作用，同时不同剂量比较研究观察到接受VB-111治疗剂量（1×1013个病毒颗粒，Q8W）联合紫杉醇周疗的患者表现出CA 125下降及中位OS达到16.6个月的疗效。III期临床研究中前60名患者的疗效表明，这60名患者GCIG标准下总的CA-125反应率为53%。而本次公布的III期临床试验结果没有得到这一治疗组合的PFS和OS获益，也没有RECIST 1.1 ORR的获益，但没有观察到新的不良事件。

 

这些研究结果值得我们思考铂耐药卵巢癌患者接受联合免疫治疗的可行性与疗效，同时加强对卵巢癌耐药机制的研究，如铂耐药卵巢癌是否只是对铂单药的耐药;耐药机制与信号通路和多药耐药之间的联系需重新审视与研究；提高免疫治疗疗效的方法还需继续探索；是通过改善肿瘤免疫微环境还是运用新型的双免疫疗法或细胞治疗来作为卵巢癌免疫治疗的途径亦值得进一步研究，希望更多的免疫联合化疗的临床研究结果问世，改善铂耐药复发卵巢癌治疗疗效。

 

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Arend RC， Beer HM， Cohen YC， et al. Ofranergene obadenovec (VB-111) in platinum-resistant ovarian cancer; favorable response rates in a phase I/II study are associated with an immunotherapeutic effect. Gynecol Oncol. 2020;157(3):578-584.

2. VBL Therapeutics announces positive outcome of the interim analysis in the OVAL phase 3 ovarian cancer pivotal study. News release. VBL Therapeutics. March 26， 2020. Accessed June 8， 2023. https://bit.ly/3y34FZy

3. VBL Therapeutics receives FDA fast track designation for ofra-vec for the treatment of platinum-resistant ovarian cancer. News release. VBL Therapeutics. April 26， 2022. Accessed June 8， 2023. https://bit.ly/3Lm3mZA

4. Arend RC， Monk BJ， Shapira-Frommer R， et al. Randomized controlled phase III trial of weekly paclitaxel ± ofranergeneobadenovec (VB-111) for platinum-resistant ovarian cancer (OVAL Study/GOG 3018). Presented at: 2023 ASCO Meeting; June 2-6; Chicago， Illinois. Abstract 5505.

 

重庆大学附属肿瘤医院主任医师

中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会主委

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主委

中国医师协会肿瘤医师分会常务委员

中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会副主任委员