张小田教授：非常感谢肿瘤瞭望对CGOG的支持，我们在今年的post ASCO胃癌专场包括围手术期治疗、靶向和转化研究以及免疫治疗三个方向的内容。

 

围手术期治疗方面，ATTRACTION-5是一项探索辅助治疗方案且得出“阴性”结果的临床研究，但这并不等于辅助治疗时不需要纳入免疫治疗，而是可能需要更加精准地筛选人群。对于精准筛选的人群，化疗加免疫治疗的效果可能超过单纯化疗，甚至单纯免疫治疗可能是部分人群更好的辅助治疗手段。因此，虽然ATTRACTION-5研究得出阴性结果，但它可能是一项开启新篇章的临床研究。当前，我们中国自己的化疗±特瑞普利单抗或安慰剂的Ⅲ期RCT也正在进行。基于我们过去对ATTRACTION-5研究方案的讨论，我相信胃癌免疫治疗在辅助治疗中具有价值，只是我们需要在合理的环节中进行。免疫治疗在胃癌根治术后辅助治疗中的空间越来越有限，将免疫治疗前移到新辅助治疗中，其价值会更大。多项胃癌新辅助治疗的Ⅱ/Ⅲ研究显示，联合免疫治疗后，pCR率可从单纯化疗的6%左右提高到26%左右，不同治疗模式的pCR率略有差别，再联合放疗后pCR率可能更高（可能达40%）。总之，免疫治疗进入新辅助治疗阶段已是基本共识，有待Ⅲ期试验数据呈现具体的生存获益和安全性。

 

胃癌根治术后再去考虑免疫治疗的人群可能有限，因此，未来我们应更早筛选，并制定胃癌围手术期管理的全程策略。对于因各种原因先行手术的患者，我们应对其术后的营养状况、免疫功能进行很好评估，不能以非常强烈的抗肿瘤治疗的代价来影响患者整个的机体免疫功能。未来，在胃癌围手术期治疗中，免疫治疗方兴未艾，我们期待更多数据。

 

靶向治疗方面，今年ASCO上最大的进展是Claudin18.2的GLOW临床研究数据的公布。此外，2023年ASCO年会上公布的KEYNOTE-859后续结果，与今年早些时候在ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023)上公布的结果总体相似。到目前为止，化疗加免疫作为胃癌一线治疗得到认可，但获益仍有待进一步提升。

 

Ⅰ期临床研究方面，ASCO上公布的新型药物研究很多是对全新机制的探索，无论是细胞免疫治疗，还是靶向治疗中传统靶点的再挖掘、新靶点的开辟，肿瘤内科医生都需要予以更多关注，以确定哪些可能适合胃癌等消化道肿瘤的发病特点，特别是适合中国患者人群的发病特点，以及目前中国自主研发的新药有哪些在消化道肿瘤领域有更好的合作契机。我们应更多关注ASCO年会、AACR等国际会议上的新药物早期阶段的研究进展。

 

 

张小田教授：MSI-H胃癌患者作为一类特殊人群，由于一部分晚期胃癌患者能够实现治愈，所以会影响到外科专家对这一类患者手术的看法，以及如何看待此类患者的围手术期治疗。首先，对于MSI-H肿瘤，存在转移时或可能通过转化治疗将肿瘤缩小或者转化为可手术，而其中一部分患者可能为局部进展期胃癌，这部分患者经转化治疗是否还需要手术？对于这种MSI-H特殊类型胃癌，是否也存在 “Watch and Wait”窗口？其次，对于早期胃癌，虽然临床上发现较少，临床实践中大多数医院不会常规进行微卫星或HER2的检测，但早期胃癌可以选择ESD或者手术治疗，因此，我们对这一小部分人群应予以关注。目前，无论是早期胃癌，还是偏晚期的局部进展期胃癌或者单一转移性胃癌，将免疫治疗作为这两类人群主流的治疗策略，争取让患者非手术或缩小手术，在这一点大家基本达成共识。

 

在此，还需注意以下几点：

 

（1）患者是pMMR还是dMMR，是不是一个真正的MSI-H？对此我们需仔细评估。在2022年ASCO GI上公布的GERCOR NEONIPIGA研究临床研究中，尽管经过双免治疗后pCR率达到59%，但仍有一例患者在治疗期间发生疾病进展并很快死亡，这例患者应该是原发耐药的“MSI-H”。究竟是诊断错误还是存在其他的耐药机制仍有待探讨。总之，对于一例晚期胃癌来讲，毕竟患者生存期有限，而对于一个局部进展期胃癌患者，相当于失去了手术治疗的机会。因此，大家需注意，并不是所有的MSI-H肿瘤患者都会从免疫治疗中获益。当治疗效果与预期不一致时，要多问几个为什么。

 

（2）新兴的免疫治疗策略可能对手术方式产生一些影响，包括：手术时机的选择、是否还需进行扩大的淋巴结清扫、是否争取更小的手术以尽量少地影响消化道功能、是否扩大ESD在某些患者中的相对适应证。针对上述问题，内外科相结合开展临床研究时，在临床研究的设计上会存在很大挑战，也很难开展RCT。因此，需要我们真正实现内外科的合作，以非RCT的方式来呈现相对高水平的证据，以促进未来可能的指南修订或达成新的临床共识。

 

（3）MSI-H胃癌人群根治术的辅助治疗尚存在较大争议。一般认为MSI-H人群的预后相对较好，这类患者究竟是否需要做辅助治疗？如果需要，选择单纯免疫治疗还是免疫加化疗？还需我们开展针对性的研究来归纳我们的临床证据。虽然尚无法开展RCT，但是在这一人群进行单纯化疗基本上是可以摒弃的治疗策略，除非经过测序发现患者并不是真正的MSI-H，或者并不是真正能够从免疫治疗中获益的MSI-H。而针对后者这一特殊情况，我们也要进一步分析：如果患者不适合免疫治疗，一定适合化疗吗？我们最近也确实看到有两三例MSI-H的患者对化疗和免疫都是原发耐药，这样的人群特别宝贵，其资料应该认真收集。

 

总之，MSI-H肿瘤患者作为一类特殊人群，其临床样本以及术前、术后的临床数据特别宝贵，我们希望能够在CGOG的平台上，集全国多中心之力，将这种少见人群集合起来，以实现中国数据的呈现。

 

 

张小田教授：HER2作为一个传统的经典靶点，在胃癌领域已受关注20多年。自20年前曲妥珠单抗获批适应症，之后我们走过了很多弯路——在前期拉帕替尼等的相关研究都得出阴性结果。在现在免疫治疗时代，胃癌的治疗是”靶、免、化”协同治疗，特别是在今年ASCO年会、AACR和ASCO-GI以及2022年的AACR上，都相继有一些抗HER2的全新药物问世。虽然这些药物大多数处于Ⅰ期研究阶段，少部分进入Ⅱ期研究阶段，但是这些新机制的药物非常有突破性，从原来的双抗HER2(如KN026、ZW25）已经进步到在ADC基础上进行改良而成的双抗ADC（如ZW49）。另外，现在有很多是全新机制药物，包括：①anti-HER2-ScFv融合蛋白能够将新型的增强免疫治疗和靶向治疗结合在一起；②TAC01-HER2是一种新型T细胞疗法，其将抗HER2端和抗CD3端结合，可以识别HER2阳性的肿瘤细胞和有功能T细胞进而杀伤肿瘤细胞。这些新型的治疗在未来将有很大潜力。目前在抗HER2治疗领域有很多新的探索方向：靶向HER2的CAR-T正在探索; 在现有的治疗策略中，抗HER2和免疫治疗联合应用后，我们有没有可能会实现一部分“免化疗（chemo-free）”，而这部分人群有更大可能实现转化。因此，抗HER2是我们一个始终不应该放弃、要紧抓不放手的靶点。

 

其他热门靶点包括Claudin18.2、FGFR、cMET。Claudin18.2可能会覆盖到HER2以外另外40%左右的人群；FGFR扩增或膜蛋白过表达与HER2阳性胃癌共同属于胃癌分子分型的CIN型，也能够补充一部分小群体胃癌患者。以上提到的这几类靶点都已经有比较成熟的靶向药物问世，或已上市用于治疗其他瘤种如非小细胞肺癌，或已获批胃癌治疗的适应症。

 

除此之外，很多特殊类型胃癌我们也在关注，例如甲胎蛋白阳性胃癌、罕见的NTRK基因融合、RICTOR扩增。胃癌抗HER2治疗后，CCNE1扩增也是非常常见的一个耐药机制。对于这些潜在靶点，非常重要的是成药，例如P53突变的成药是所有实体瘤中都面临的问题，更依赖于分子胶等在内的新技术去克服。让这些不可成药的靶点也能成药，那么胃癌的靶向治疗人群就将真正进一步扩大，希望上述几个靶点能够尽早走入临床实践。

 

 

张小田教授：“创新（Innovation）”是一个永恒的主题。创新体现在很多方面，药物创新一方面依赖于新药，另一方面是理念的创新。

 

第一，理念的创新是首要的第一步。例如复宏汉霖抗PD-1单抗的新辅助临床研究，创新性地筛选了CPS评分大于5分的人群、创新性地在手术后进行揭盲，以及创新性地在揭盲之后化疗加免疫治疗组只应用免疫治疗从而实现了“免化疗（chemo-free）”，而单纯化疗治疗组继续用化疗完成术后辅助治疗。

 

第二，新型药物创新方面，抗肿瘤化疗药的发展基本上进入了平台期，我们对于化疗药进行的一些剂型的改良（如胶束）、ADC等，其实也是在向精准的方向努力。因此，“精准”是我们新药研发的一个主流、必须的方向；其中，现有靶点的新型机制和新靶点走入视野是两个主要的研究方向。免疫治疗同样如此，对现有靶点的新型机制（无论是双抗还是新的免疫检查点）或者是新的其他的免疫激动剂进行合理的调控，在这个过程当中，我们治疗的视野也会从T细胞向NK细胞、巨噬细胞等扩大。我们对新型药物在胃癌领域的探索是在摸索中前进，取得成果的包括HER2、Claudin18.2、cMET等，而HER3、EGFR/HER3双抗等可能的靶点则是我们对一些传统靶点的新的思考和设计。

 

在未来，一切皆有可能。我们有可能从其他瘤种的研究中借鉴经验，开展新的胃癌临床研究以优化治疗人群，或者通过多队列研究选出最有可能在胃癌治疗中获得突破的新靶点，这就要求我们临床医生要非常敏锐。

 

第三，开拓性的创新一定要纳入化学、物理、数学等其他自然科学学科。虽然鉴于海量的数据，第一步走到我们面前的是人工智能大数据的融合分析，但其背后的其他自然科学的逻辑应该在我们更高的平台上得到体现、应用，大家互相对话，这样才能够激发出我们创新的火花（包括筛药等）。我们希望CGOG能够每年秉承“团结、协作、创新”的精神，吸引全国消化肿瘤同道在这个平台上畅所欲言，互相给对方启发，真正成为大家互相交流、协作的平台。

 

 

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

北京大学肿瘤医院副院长

中国临床肿瘤学会 青年专家委员会 前任主任委员

中国临床肿瘤学会 胃癌专家委员会 常务委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会 副主任委员

中国抗癌协会肿瘤胃癌专业委员会 常务委员

中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会 秘书长

北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会 主任委员