前言：EGFR第20外显子插入突变为第三常见的EGFR突变亚型，由于特殊的分子结构，该药目前对已经获得批准的靶向治疗药物均耐药。随着药物研发进步，目前已经有几款不同的治疗药物获批上市。近期，双特异性抗体——Amivantamab联合化疗在这部分患者中的疗效及安全性数据集发表于《新英格兰医学杂志》，有望为患者带来新的治疗选择。

 

 

研究背景：EGFR第20外显子插入突变约占EGFR突变谱的12%，该突变对现有的TKI类药物耐药。对于这部分患者，一线标准治疗是含铂双药治疗，免疫治疗能否给这部分患者带来获益存在争议，ORR为23%-29%，中位PFS为3.4-6.9个月，尽管携带经典驱动基因突变的患者接受三代靶向治疗后，中位OS已经达到38.6个月，但携带20外显子插入突变的患者中位OS仅为16.2-24.3个月，5年OS率仅为8%左右。Amivantamab是一款针对EGFR和MET的双特异性抗体，在I期临床研究中，Amivantamab单药治疗EGFR第20外显子插入突变患者的ORR为40%，中位DOR为11.1个月，中为PFS为8.3个月，中位OS为22.8个月。基于该数据，Amivantamab获批了后线治疗20外显子插入突变非小细胞肺癌患者的适应症。既往一项小样本研究显示，Amivantamab联合化疗安全谱与各自药物的安全谱相似，5例初治的患者，4例出现客观响应，基于前期观察数据，本研究旨在探索针对晚期且携带20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者，标准含铂双药治疗基础上进一步联合Amivantamab的疗效及安全性。

研究方法：这是一项全球、多中心、III期临床研究，纳入年龄大于等于18周岁且携带EGFR第20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者，如果患者接受一代、二代或三代药物治疗，但缺乏客观响应，允许入组。无症状脑转移患者同样允许入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为4周期含铂双药治疗(卡铂，AUC=5，培美曲塞500mg/m2)，或在此基础上进一步联合Amivantamab(1400mg，体重小于80kg或1750mg，体重大于等于80公斤，前4周每周给药一次，第一天给予350mg，剩余剂量在第二天给药，第七周开始改为每三周给药一次，同时剂量改为1750mg或2100mg)。化疗组患者进展后允许交叉接受Amivantamab治疗。研究基于PS评分、脑转移状态及既往是否接受TKI类药物治疗进行分层。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS。

 

研究结果：从2020年12月至2022年11月，共计542例患者接受筛查，308例患者随机，联合Amivantamab治疗和单纯化疗组分别入组153例和155例患者。两组患者基线特点均衡可比，分别有92%和8%的患者基于组织及外周血检测结果入组。中位随访时间14.9个月，中位治疗持续时间分别为9.7个月和6.7个月。数据分析时，两组分别有46%和15%的患者仍然接受研究药物治疗。66%的化疗组患者交叉及接受Amivantamab治疗。

 

最终，独立审评委员会评估的两组中位PFS分别为11.4个月和6.7个月，HR=0.40，P＜0.001，18个月PFS率分别为31%和3%，ORR分别为73%和47%，OR=1.5，P＜0.01，中位瘤体缩小程度分别为53%和34%，中位DOR分别为9.7个月和4.4个月，中位响应出现时间分别为6.7周和11.4周。

 

两组中位PFS

 

两组中位OS分别为未达到和24.4个月，18个月的OS率分别为74%和68%，24个月OS率分别为72%和54%。

 

两组中位OS

 

Amivantamab组发生率超过15%的不良反应包括：中性粒细胞下降59%，甲沟炎56%，皮疹54%；在单纯化疗组，分别为贫血55%，中性粒细胞下降45%，恶心42%。两组全因3度以上不良反应发生率分别为75%和54%，严重不良反应发生率分别为37%和31%，并导致5%和3%的患者出现死亡事件。在联合治疗组，分别有69%、48%和24%的患者因不良反应导致治疗中断、剂量降低或永久性给药终止，而在化疗组，这一比例分别为36%、23%和10%。

 

两组安全性数据

 

研究结论：对于携带EGFR第20外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌患者，化疗基础上进一步联合Amivantamab有更好的疗效。

 

 

EGFFR第20外显子插入突变是仅次于19del及21L858R突变的存在，目前已经发现了有近百种不同的插入类型。由于插入突变导致的受体空间结构改变，存在很强的位阻效应，现有药物无法结合，因此，治疗一直是临床的“老大难”问题。近几年，临床上出现了几款针对这一突变的有前景的治疗药物。目前的治疗手段主要包括三种：双特异性抗体、特异性靶向治疗药物及第三代EGFR-TKI加量。

 

双特异性抗体：代表性药物即本文提及的Amivantamab。该药可通过结合胞外段区域，促进受体-抗体复合物的降解从而发挥治疗作用，I期临床研究中，Amivantamab后线治疗ORR为40%，中位响应持续时间为11.1个月，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.8个月，治疗相关3度及以上不良反应发生率为16%，从而为一线的联合治疗奠定了基础。

 

Amivantamab后线治疗的瀑布图

 

三代药物加量：2020年ASCO年会上，摘要号为9513的研究探索了奥希替尼这款三代EGFR-TKI加量治疗EGFR第20外显子插入突变患者的疗效及安全性。结果发现，21例患者，ORR为25%，中位PFS为9.7个月，中位DOR为5.7个月。显示了一定的抗肿瘤活性。

 

此外，在今年世界肺癌大会上，伏美替尼加量治疗20外显子插入突变的Ib期临床研究(FAVOUR研究)对外公布数据。在这项研究中，研究者基于伏美替尼给药剂量及患者既往治疗线数分为三个队列。队列一为初治、给予240mg，口服，每日一次的治疗；队列2为经治患者，给予240mg，口服，每日一次的治疗；队列3为经治患者，给予160mg，口服，每日一次的治疗。最终，三组分别入组30例、28例和28例患者，基线分别有17%、29%和39%的患者有脑转移，ORR分别为78.6%、46.2%和38.5%，中位DOR分别为15.2个月、13.1个月和9.7个月，DCR分别为100%、92.3%和84.6%。治疗相关3度以上不良反应发生率分别为13%、29%和18%。

 

伏美替尼加量治疗EGFR第20外显子插入突变患者的疗效

 

特异性TKI类药物：如TAK-788、舒沃替尼等。TAK-788的I期临床研究发表于Cancer Discovery杂志。基于I期剂量爬坡数据，后续推荐的给药剂量为160mg，ORR为43%，中位响应持续时间为13.9个月，DCR为86%，中位PFS为7.3个月。而在后续一项三部分、开放标签、多中心、I/II期临床研究中，独立评审委员会评估的ORR为28%，DCR为78%，中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月，获得FDA的获批，但遗憾的是，一线确认性临床研究为阴性结果，因此，TAK-788有可能面临退市的风险。

 

TAK-788的DOR及OS

 

舒沃替尼：舒沃替尼后线治疗携带EGFR第20外显子插入突变的临床研究数据于今年ASCO年会对外公布。在这项单臂临床研究中，研究者纳入既往接受过1~3线治疗的转移性非小细胞肺癌患者，给予300mg，口服，每日一次的舒沃替尼治疗，主要研究终点为独立审评委员会评估的ORR。最终，研究共纳入97例患者，32%的患者基线有脑转移，既往中位治疗线数为两线，所有患者均接受过化疗，接受过EGFR-TKI、免疫治疗、抗血管生成治疗的患者占比分别为26.8%，35.1%和59.8%。全组患者ORR为60.8%，不同插入位置的患者均观察到客观响应，基线有脑转移和没有脑转移的患者，ORR分别为48.4%和66.7%，最常见3度及以上不良反应及发生率分别为：血液磷酸肌酸激酶升高17.3%，其次为腹泻7.7%，贫血5.8%，皮疹1.0%，脂肪酶升高1.9%和食欲下降1.9%。

 

舒沃替尼治疗EGFR第20外显子插入突变的患者的瀑布图

 

 

目前，随着Amivantamab、舒沃替尼、三代药物加量等治疗策略和临床研究数据的出现，已经初步解决了患者无药可用的尴尬局面，但这部分患者的整体预后与EGFR经典突变相比还存在一定差距，如何进一步提高疗效、降低毒副作用，是接下来要解决的问题；此外，作为一款全新的治疗药物，Amivantamab的耐药机制如何，值得进一步探索。

 

▌参考文献：

DOI：10.1056/NEJMoa2306441