由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2024年CSCO指南大会于4月26-27日在济南召开。中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授代表CSCO指南工作委员会介绍了《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024）》的放疗部分更新要点。在《肿瘤瞭望》采访中，毕楠教授对化免联合放疗的前景分享更多见解。
编者按：由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2024年CSCO指南大会于4月26-27日在济南召开。中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授代表CSCO指南工作委员会介绍了《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024）》的放疗部分更新要点。在《肿瘤瞭望》采访中，毕楠教授对化免联合放疗的前景分享更多见解。
毕楠教授（图源：2024 CSCO指南会图片直播）
《肿瘤瞭望》：在局限期小细胞肺癌（SCLC）和广泛期SCLC的治疗推荐以及放疗并发症处理方面，《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024）》有哪些主要更新？请解读这些更新的研究证据。
毕楠教授：《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024）》放疗部分在局限期SCLC和广泛期SCLC治疗推荐表格中没有更新和修订，但在注释里增加了一些具体的描述以及最新的证据。
局限期SCLC初始治疗
局限期SCLC治疗的注释部分新增“高剂量放疗可能会进一步提高疗效”，这一修订的证据主要来自一些II期随机对照研究、回顾性研究和一项中国III期临床研究，其结果显示如果放疗能够安全的给到更高的剂量，无论是在常规分割、超分割或大分割的框架下，都能够提高总生存（OS）或无进展生存（PFS）获益。在2023年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上，一项来自中国的多中心III期随机对照临床研究显示，使用高剂量（54Gy/30次，BID）放疗和目前标准剂量（45Gy/30次，BID）放疗相比，局限期SCLC患者的OS和PFS都有显著提升，并且毒副作用没有加重，但是这一结果还没有正式发表，所以2024版指南仅在注释中予以说明，我们需要等待文章的正式发布。
指南更新
- 在“五局限期SCLC的初始治疗”的注释部分中增加如下描述：“近期随机对照II期研究和回顾性研究显示，如果可以安全地给予更高剂量（60Gy/40次，1天两次；65Gy/26F 1天一次；或肿瘤同步加量至54Gy/30次，1天两次），可能改善OS或PFS。一项中国III期随机对照临床研究（NCT 03214003）对比了高剂量（54Gy/30f/BID）和标准剂量（45Gy/30f/BID）两种超分割方案，初步结果显示高剂量超分割方案可延长OS和PFS，正式结果尚未公布。
广泛期SCLC一线治疗
在广泛期SCLC放疗部分，因为过去对胸部放疗的推荐证据来自于化疗年代的一项III随机对照临床研究（2015年CREST研究显示，化疗有效患者行胸部放疗+PCI可降低疾病进展风险，且2年OS率更优），目前，化疗联合免疫治疗已经成为广泛期SCLC的标准治疗模式，在此背景下，2024版指南在胸部放疗部分特别指出，尽管胸部放疗在化疗年代作为治疗推荐，而在化疗联合免疫治疗时代，胸部巩固放疗的作用以及合适剂量都需要进一步的研究。
注释部分增加了一些新的针对这一研究热点的I期和II期临床研究结果，也为未来的研究提供一些思路和证据。
指南更新
- “六、广泛期SCLC的一线治疗”中“胸部放疗II级推荐(2A)”：在注释中标明“化疗后有效的胸部巩固放疗可改善OS。目前，一线化疗+免疫治疗是广泛期SCLC的标准方案，如何联合放疗以及优化放疗剂量，有待深入研究与探索。”
- “六、广泛期SCLC的一线治疗”中“胸部放疗II级推荐(2A)”：在注释中标明
一项I期试验探索了含铂化疗后胸部放疗（45Gy/15次）同步不同剂量帕博利珠单抗巩固维持治疗，结果显示联合治疗方案的安全性支持进一步研究。
另一项I/II期研究采用含铂化疗后胸部放疗（30Gy/10次）两周后序贯纳武利尤单抗和伊匹木单抗巩固维持，毒性与已知不良事件一致，尽管研究方案未显著改善PFS，但发现肿瘤病灶中存在淋巴细胞浸润和迁移的患者最有可能改善预后。
进一步II期临床试验（TREASURE）在标准一线阿替利珠单抗加EC化疗后达到缓解或稳定的患者中评估续贯胸部放疗（30Gy/10次）同步阿替利珠单抗维持治疗，因毒性明显增加而终止试验。
然而在另一项相似的II期研究中，标准一线阿得贝利单抗加EP/EC方案后续贯胸部放疗（≥30Gy/10次或≥50Gy/25次）同期维持阿得贝利单抗，治疗毒性可接受，ORR为74.5%，中位PFS为7个月。
最近一项低剂量胸部放疗（15Gy/5次）同步一线阿替利珠单抗加EP/EC方案和阿替利珠单抗维持治疗的II期临床试验（MATCH），显示出良好的安全性和近期疗效，中位PFS为6.9个月，12个月OS率为71.9%，MST尚未达到。
放疗并发症的处理
指南更新
RTOG分级2级：新增Ⅰ级推荐“可考虑布地奈德鼻喷雾剂”。
RTOG分级为1级：新增Ⅰ级推荐内容“体位指导”、“黏膜表面保护剂如蒙脱石散、重组人表皮生长因子和硫糖铝混悬液等”。
RTOG分级为2、3、4级：新增Ⅰ级推荐“配合口服镇痛药物”、“抑制胃酸分泌对食管粘膜的损伤”。
RTOG分级为2、3级：新增Ⅱ级推荐“酌情进行食管镜检查”。
【注释】增加如下内容：放射性食管炎的治疗分为急性放射性食管炎（ARE）和慢性放射性食管炎（LRE）的治疗。ARE的治疗包括一般处理：清淡软食或半流食，进食后保持坐位或半卧位1~2h及营养支持治疗（如ONS）。药物治疗中利多卡因具有一定抗炎杀菌作用，能减轻局部疼痛；庆大霉素等抗生素可抑制炎症，减轻水肿；糖皮质激素可抑制炎症介质释放，促进受损组织修复；质子泵抑制剂等抑酸药物能抑制胃酸分泌，减轻对食管黏膜的损伤。食管黏膜表面保护剂能以胶体形式在溃疡面形成薄膜覆盖，抵御胃酸侵袭，促进溃疡愈合。某些细胞因子如GM-CSF对于ARE具有潜在的促进黏膜愈合作用。而LRE的药物治疗的临床证据不足，非药物治疗包括食管狭窄可行食管扩张术，食管穿孔及瘘道形成可行食管支架植入术”。
RTOG分级4级：新增Ⅰ级推荐“4级放射性皮炎罕见，出现全层皮肤坏死和溃疡的患者应视情况中止放疗，并由包括放疗科、创伤科、皮肤科医护人员组成多学科团队提供综合治疗，治疗方法包括外科清创、全厚皮片移植、肌皮瓣或带蒂皮瓣移植。对于已感染或有风险伤口，应考虑外用或全身性使用抗生素”。
《肿瘤瞭望》：CSCO指南和NCCN指南都是备受临床医生关注的指南文件。在CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024版）和NCCN小细胞肺癌指南（2024.V2）中，小细胞肺癌放疗的推荐有无差异？
毕楠教授：CSCO指南和NCCN指南推荐没有太大的差别，因为2024版NCCN指南在放疗推荐部分也没有太多的变化。然而，评估度伐利尤单抗±tremelimumab巩固治疗用于同步放化疗后未进展的局限期SCLC患者的ADRIATIC III期试验数据即将公布，阿斯利康公司在4月初已经宣布ADRIATIC研究达到了阳性终点，具体数据将在2024 ASCO的全体大会中发表（摘要号LBA5），这一结果可能会影响指南对局限期SCLC的治疗推荐。
《肿瘤瞭望》：在免疫治疗方案不断涌现的当下，放疗在小细胞肺癌治疗中的地位如何？
毕楠教授：放疗在小细胞肺癌治疗中的作用非常重要，在各个阶段都发挥很重要的角色。对于局限期SCLC，放疗是实现局限期SCLC患者治愈的一个非常关键的局部治疗手段。对于广泛期SCLC，我们知道与非小细胞肺癌相比，广泛期SCLC患者接受化疗联合免疫治疗的疗效不尽如人意，需要进一步的提升，在化疗+免疫的基础上联合放疗是有望进一步提升广泛期SCLC疗效的策略，目前是化免时代的一个研究热点。
《肿瘤瞭望》：很大比例的小细胞肺癌患者在确诊时已经到了广泛期，放疗在广泛期SCLC治疗中扮演重要角色，在全身治疗基础上增加放疗能否改善广泛期SCLC患者的长期生存？
毕楠教授：关于在化免方案的基础上联合放疗能否改善广泛期SCLC患者的生存，我们现在可以参考的数据都来自I期或II期研究，目前来看，联合放疗似乎可以提高PFS，关于长期生存或两年生存率，目前有一些来自小样本研究的数据；在今年ASCO会议上，于金明院士团队的陈大卫教授将以“口头摘要速递”形式汇报一项研究数据（摘要8014：阿得贝利单抗+化疗和序贯胸部放疗作为广泛期SCLC一线治疗的总生存期），其结果有可能显示化免联合放疗进一步提高疗效和改善生存，但也有可能得出阴性的结果。
此外，放疗的剂量也是一个非常重要的因素，目前来看，似乎低剂量放疗与化免方案联用更合适，因为有低毒性优势，在MATCH研究（放疗联合阿替利珠单抗/化疗）和另一项II期研究（放疗联合阿得贝利单抗/化疗）中都看到了这样的苗头。
《肿瘤瞭望》：请谈谈在化免联合治疗时代，免疫治疗为广泛期SCLC的放射治疗带来哪些新的机遇与挑战？
毕楠教授：小细胞肺癌放疗面临的一个挑战是“照射野的范围较大，受累范围较大”。在免疫治疗时代，免疫疗法和放疗联用还会增加肺毒性的发生率，比如轻中度肺炎。因此，未来需要寻找放免联合治疗的合适获益人群以及适宜的联合方式，包括思考和探索放疗应在早期应用还是免疫治疗后序贯应用，放射治疗的剂量以及靶区范围等。我认为放射治疗可能会朝着“低剂量、小范围”的方向发展。
毕楠教授
中国医学科学院肿瘤医院
MD.&PhD.主任医师博导
美国密歇根大学博士后访问学者
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任、胸组主任
中华医学会疗分会青委副主委
中国抗癌协会放疗专委会青委副主委
CSCO理事、NSCLC/SCLC/放疗专委会委员
《小细胞肺癌指南》执笔专家
《中华放射肿瘤杂志》编委
《肿瘤临床与康复》副主编
获IASLC‘Developing Nation Award’
国家科技进步二等奖
二项省部级科技进步二等奖
北京优秀医师等奖项
第一／通讯作者在Lancet Oncol、Ann Oncol、Mol Cancer、Clin Cancer Res、Cancer Res、JAMA Network Open等发表论文，成果被ASCO/ASTRO、ESMO、CSCO等指南引用，入选ASTRO继续教育CME
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