编者按：T-DXd是新一代抗体偶联药物（ADC）的先锋，抗体药物比（DAR）的提升优化以及旁观者效应等多种药物机制的优势，带来了疗效和安全性的跃升。基于DESTINY-Breast03（DB-03）、DB-04研究，T-DXd已经进入临床实践。从临床试验到真实世界，T-DXd的疗效和安全性均积累了丰富的循证医学证据。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）上，报道了多项T-DXd临床试验的荟萃或汇总分析以及真实世界研究（RWS），对T-DXd的临床治疗和不良事件管理提供了更多参考信息。《肿瘤瞭望》特邀安徽医科大学第二附属医院李烦繁教授分享这些前沿进展如下。

 

 

基于DESTINY-Breast03（DB-03）、DB-04研究，T-DXd已经在国内外获批HER2阳性（HER2+）和HER2低表达（HER2-L）晚期乳腺癌的相关适应症，改变了临床实践。Paolo Tarantino等人在本次ASCO大会报道的一项真实世界研究（RWS），是迄今T-DXd治疗乳腺癌的最大样本RWS[1]。该研究利用美国全国性的Flatiron Health电子病历（EHR）数据库，纳入了2019年12月至2023年1月期间开始使用T-DXd的930例晚期乳腺癌患者，包括636例HER2+、268例HER2-L和26例HER2零表达（HER2-0），涵盖白人（61.5%）、黑人/非裔美国人（10.9%）、西班牙裔/拉丁裔（9.4%）、亚裔患者（4.0%）和其他（14.2%）等不同人种。中位年龄59岁。T-DXd作为一线治疗（5.8%）、二线治疗（11.8%）、三线治疗（19.2%）、四线治疗（19.6%）或≥5线治疗（43.6%）。HER2+和HER2-（HER2-L和HER2-0）患者中，T-DXd治疗前的中位治疗线数分别为3和4。

 

在HER2+患者中，开始T-DXd治疗后的rwPFS和OS分别为12.1个月和26.0个月；一线或二线治疗患者的rwPFS为14.9个月，三线、四线和≥5线治疗的rwPFS则为14.1个月、12.4个月和10.8个月。在HER2-患者中，中位rwPFS和OS分别为6.3个月和15.5个月；一线或二线治疗患者的rwPFS为8.1个月，三线、四线和≥5线治疗的rwPFS则为6.0个月、6.9个月和6.2个月。按照HER2和HR状态分层的T-DXd治疗rwPFS和OS如下表所示。

 

△根据HR和HER2状态分层的真实世界PFS和OS

 

Andrea Botticelli等人报道的另一项名为DE-REAL的多中心真实世界研究[2]，则回顾性分析了意大利11个中心的39例接受T-DXd治疗的中枢神经系统（CNS）转移HER2阳性乳腺癌患者。研究结果显示总体颅内缓解率（iRR）为59%，中位颅内无进展生存期（iPFS）为15.6个月，全身无进展生存期（gPFS）为11.8个月；颅内疾病控制率（iDCR）为94.9%，颅内持续缓解时间（iDoR）为11.9个月，6个月和12个月颅内临床获益率（iCBR）分别为69.2%和59%。颅内OS尚未达到，12个月OS率为76.6%。颅内缓解（CR/PR/SD）患者和非缓解（PD）患者的中位PFS分别为15.8个月和11.2个月（P＜0.001）。这些真实世界研究结果表明，T-DXd在不同HER2表达状态的晚期乳腺癌患者中具有良好的疗效，而且针对CNS转移患者也有积极的颅内和颅外控制作用。值得注意的是，DE-REAL真实世界中脑转移患者接受T-DXd治疗，疗效达到甚至好于DB系列研究脑转移的汇总分析，如rwORR为59%，高于DB系列研究活动性和非活动性脑转移患者的45.2%和45.5%，三者中位PFS则分别为15.6个月和12.3个月、17.5个月。

 

△T-DXd治疗脑转移的DE-REAL真实世界研究与DB系列研究活性和非活动性脑转移汇总分析数据

 

 

T-DXd在HER2+和HER2-L晚期乳腺癌领域的应用，已有不少临床研究报道。由于不同临床试验入组患者差异较大，所得到的安全性特征也不尽相同。Zaheer Qureshi等人报道的一项系统综述和荟萃分析[3]，纳入了7项研究的2201例患者。结果显示，T-DXd可显著改善PFS（OR 0.37），但需注意一些不良事件的管理，如贫血（OR 2.10）、疲劳（OR 1.56）、恶心（OR 6.42）、呕吐（OR 6.21）、便秘（OR 2.26）和间质性肺病（ILD，OR 10.89）的风险显著增加。在这些不良事件中，恶心/呕吐和ILD的风险增加幅度较大，也是临床较为关注的不良事件，但NCCN指南将T-DXd归为中等致吐风险药物，国内也有针对ILD诊治的专家共识。在规范化的实践指导下，这些不良事件或可得到很好地监测和管理。

 

 

Yeon Hee Park等人报道一项研究[4]，汇总分析了7项1-3期临床试验的1449例患者，包括HER2+和HER2-L乳腺癌、HER2+胃癌和HER2突变型非小细胞肺癌等。总体来看，恶心和呕吐事件的发生率分别为74.6%和41.6%，但≥3级的恶心和呕吐事件发生率仅为5.8%和2.6%；大多数恶心和呕吐发生在治疗开始后的21天（第1周期）内。值得注意的是，仅有0.1%和0.2%的恶心和呕吐事件导致停药，导致减剂量或者治疗中断的比例也普遍非常低（下表）。这些数据表明大多数T-DXd的恶心和呕吐事件发生在治疗前21天，随后可得到缓解，而且几乎没有导致停药，可在治疗早期（前21天）关注此类事件的评估和管理。

 

 

 

一项来自美国社区诊所的回顾性研究[5]，分析了2020-2024年期间接受T-DXd治疗的99例HER2+和HER2-L实体瘤患者，最常见的肿瘤是IV期转移性乳腺癌（87%）和胃/胃食管交界癌（9.1%）；其中，44%为HER2+，其余为HER2-L。有9%的患者因不良事件导致停药，包括ILD（占其中的33%）、血小板减少症（11%）、腹泻（11%）、恶心（22%）和味觉障碍（11%）；有18%的患者因不良事件导致剂量中断，但随后可恢复用药。在该真实世界研究中，T-DXd的停药率仅为9%，显著低于DB-04研究报告的16.2%；其中导致停药的ILD发生率则仅为3%，远低于DB-04研究中的12%[6]。这表明在临床实践中，ILD的早期识别及处理经验正趋于成熟。

 

另一项针对DB-01、02、03研究的汇总分析[7]显示，疗效反应或可作为T-DXd治疗相关ILD的预测指标，与PR或SD/PD患者相比，CR患者的ILD发生率更低（8.8%vs 15.1%vs 11.6%），而且首次发生ILD的时间也更加延长（461天vs 211天vs 125天）。在临床实践中，疗效反应不佳的患者可能需要更加关注ILD等不良事件的评估和管理。

 

△DB-01、02、03研究汇总分析根据最佳疗效分层患者的PFS和OS

 

 

T-DXd已经获批用于HER2+和HER2-L晚期乳腺癌的治疗，从临床试验到真实世界研究均积累丰富的循证医学证据，验证了T-DXd出色的疗效和安全性。本次ASCO大会报道关于T-DXd的迄今最大样本的真实世界研究显示，T-DXd在HER2+和HER2-L晚期乳腺癌患者中，展示了令人鼓舞的疗效，且对脑转移患者也有很好的颅内和颅外控制作用。随着实践经验的积累，临床对T-DXd常见或受关注的不良事件处理也越来越成熟、规范，多项汇总分析或真实世界研究显示，T-DXd的恶心和呕吐事件主要发生在治疗前3周，且导致停药的风险极小；而ILD的发生率在真实世界或更大样本的临床试验中可能更低，未来也可总结更多用于此类事件管理的相关因素，使得临床诊治和管理更加个体化。

 

参考文献：

 

[1]Paolo Tarantino，et al.Outcomes with trastuzumab deruxtecan(T-DXd)by HER2 status and line of treatment in a large real-world database of patients with metastatic breast cancer.ASCO 2024，Abstract 1077

 

[2]Andrea Botticelli，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with breast cancer with brain metastases:The DE-REAL study.ASCO 2024，Abstract 1032

 

[3]Zaheer Qureshi，et al.Safety and efficacy of trastuzumab deruxtecan for metastatic HER2+and HER2-low breast cancer:An updated systematic review and meta-analysis of clinical trials

 

[4]Yeon Hee Park，et al.Pooled analysis on characteristics of nausea and vomiting in patients receiving trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in clinical studies.ASCO 2024，Abstract 12118

 

[5]Anas Alqam，et al.Real-world safety and discontinuation rates of fam-trastuzumab deruxtecan in advanced HER2-positive and HER2-low cancer.ASCO 2024，Abstract e12518

 

[6]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

[7]Andrea Botticelli，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with breast cancer with brain metastases:The DE-REAL study.ASCO 2024;Abstract 1023