编者按：弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是临床上最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，根据细胞起源的不同，可将DLBCL分为生发中心型(GCB)及非生发中心B细胞(non-GCB)两大类，后者的预后相对较差。2022年9月9日~13日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在法国首都巴黎的凡尔赛门展览馆隆重召开，在ESMO大会上，我国学者的一项研究(abstracts627MO)应用BTK抑制剂奥布替尼(Orelabrutinib)联合R-CHOP方案治疗伴有结外累及的non-GCBDLBCL患者，显示出不俗的疗效及安全性。为更深入了解该方面的内容，《肿瘤瞭望》特翻译该摘要并邀请浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授对其进行点评解读，现整理如下，以飨读者。
背景
非生发中心B细胞(non-GCB)亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)相较于GCB亚型DLBCL预后更差，尤其是伴有结外侵犯的non-GCB型DLBCL，其临床进展快、侵袭性强。如何改善这部分患者的预后是目前DLBCL治疗的主要挑战。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体信号通路的关键激酶，参与B细胞的增殖、粘附和转移。临床研究显示，BTK抑制剂在复发/难治性(R/R)non-GCBDLBCL中具有较好的疗效，奥布替(Orelabrutinib)是一种新型、共价结合的口服BTK抑制剂，通过空间结构优化、药理优势达到高BTK结合效能。
研究目标
旨在评估奥布替尼联合R-CHOP方案治疗初治的non-GCBDLBCL伴原发结外受累患者的疗效和安全性。
研究方法
这是一项前瞻性、单中心、单臂临床研究。纳入标准：①经免疫组化证实的non-GCBDLBCL;②经PET-CT评估存在，结外病灶的DLBCL。治疗方案:标准R-CHOP方案(21天为一个周期，共6个周期)联合奥布替尼(150mg/d，口服)。主要的研究终点为总体缓解率(ORR)，次要研究终点则包括无进展生存(PFS)、总体生存(OS)及安全性。
研究结果
该研究共纳入了22例符合入组标准的non-GCBDLBCL患者，中位年龄为52岁，其中男性10例，IPI≥3的11例，双表达12例，Ⅳ期19例。其疗效及安全性结果如下:①疗效分析显示，ORR为90.9%(20/22)，完全缓解率(CR)达到了77.3%(17/22)，进一步亚组分析显示，双表达患者的CR为75%(9/12)，非双表达患者CR率则为80%(8/10)。②中位随访11个月，3例双表达患者发生疾病进展(PD)，未有患者死亡。③安全性方面，严重不良反应为粒缺伴发热(3例)和房扑(1例)。
研究结论
在该单中心临床试验中表明，奥布替尼联合R-CHOP治疗伴有结外受累的non-GCBDLBCL的疗效较佳，且毒性可接受。
专家点评
蔡真教授：non-GCB亚型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）伴有结外累及患者预后差，临床疗效欠佳，目前指南对于这类患者尚未制定标准的治疗方案。BTK抑制剂作为BCR-NF-κB信号通路的关键调节因子，无论是在基础还是临床研究中都显示出对non-GCB亚型DLBCL良好的抗肿瘤活性。原发性结外DLBCL也存在BCR信号通路高度活化，提示可能对BTK抑制剂有较好的疗效。奥布替尼作为一代新型口服BTK抑制剂，对BTK的结合具有高度选择性和不可逆性。
奥布替尼联合R-CHOP方案治疗初治的non-GCBDLBCL伴原发结外受累患者是一项前瞻性、单中心、单臂临床研究。纳入了22例21-72岁未经治疗的non-GCBDLBCL伴结外累及患者接受6周期标准R-CHOP方案联合奥布替尼治疗。最终研究显示此方案疾病缓解率高，ORR达90.9%，CR率77.3%，并且在双表达和非双表达患者中获得相似的CR率（75%vs80%）且截止随访终点，未有患者发生死亡，仅3例双表达患者出现疾病进展。安全性分析也显示了较好的耐受性。
因此，对于non-GCBDLBCL伴有结外累及患者提示R-CHOP联合奥布替尼方案能提高患者治疗反应率，改善患者生存，同时本研究在双表达和非双表达患者中有相似的CR率也提示R-CHOP联合奥布替尼方案能克服双表达患者的预后因素。期待这一方案在更进一步的临床应用及长期的随访数据。
蔡真教授
浙江大学医学院附属第一医院
医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师
多发性骨髓瘤治疗中心主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员
浙江省医学会血液学分会候任主任委员
中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长
中国免疫学会血液免疫专委会常委
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组副组长