虽然抗击癌症的主战场仍在高发、常见肿瘤，但诸如胃肠间质瘤和神经内分泌瘤等少发恶性肿瘤也一直是专家关注的热点。这些肿瘤发病率相对较低，但生命威胁大，已经成为不可忽视的健康问题。

 

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的C-KIT基因或血小板源性生长因子受体α（PDGFRα）基因驱动。今年ASCO上有关GIST的重磅研究并不多，相关内容主要集中在伊马替尼治疗。

 

神经内分泌肿瘤（NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，最常见于消化道，不同病理分级的神经内分泌肿瘤有其独特的生物学特性。除了传统的手术、生长抑素类似物（SSA）、m-TOR抑制剂等治疗外，本次ASCO大会的最大亮点在于肽受体放射性核素治疗（Peptide Receptor Radionuclide Therapy， PRRT），尤其是177Lu-Dotatate临床研究NETTER-1的重要数据更新，值得关注。

 

 

伊马替尼是胃肠间质瘤治疗的“中流砥柱”

 

曾几何时，伊马替尼的出现，彻底改变了胃肠间质瘤的治疗模式，使其率先走进靶向治疗时代。到目前为止，不论是在高危辅助治疗还是晚期治疗，伊马替尼都是GIST的一线用药选择。对于局灶性侵袭性晚期GIST患者，虽然在伊马替尼治疗期间进行病灶切除是可行方案，但手术联合靶向治疗是否更有效还未得到证实。

 

来自韩国研究者在ASCO上报道了一项临床研究（Abstract：11532），试图回答这一问题。2003年至2016年，研究共纳入90例患者，主要终点是至伊马替尼治疗失败时间（time to IM treatment failure，TTF）和总生存（OS）。患者中位年龄61岁，小肠和胃是最常见的GIST原发部位。中位随访31个月，手术联合伊马替尼治疗组患者的中位TTF和OS明显优于单独伊马替尼治疗组，分别为24.2 vs. 6.5 个月（P< 0.01）、53.2 vs. 35.1 个月（P=0.009）。即便是矫正后，手术联合伊马替尼治疗依然能为局灶性侵袭性晚期GIST患者带来更多生存获益。该研究提示，手术不仅仅是这类患者“锦上添花”的选择，更能延长伊马替尼治疗有效的时间。

 

基于血液循环肿瘤DNA（ctDNA）的二代测序（NGS）技术是肿瘤精准医学时代重要的高效、无创检测手段，美国研究者应用这一技术在152例GIST患者中检测基因突变情况，研究结果在ASCO发布（Abstract：11539）：111名（73%）患者存在KIT或PDGFRA突变，其中6例为KIT/ PDGFRA双阳性，剩余27%没有这两种突变。绝大多数伊马替尼耐药突变为错义突变，其中3例PDGFRA D842V突变。其他突变还包括EGFR、ERBB2、NF1、PIK3CA、ARID1A、FGFR2、KRAS、BRCA2、MET、PTEN、MYC和NTRK1。这项研究表明，ctDNA测序能够获取可靠的GIST基因突变特征，但仅靠基因测序难以提供耐药、预后或疗效预测信息，未来还需要进一步探索这项技术的临床实用性。

 

伊马替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗可以为GIST患者提供明显的生存获益，但后期可能出现耐药或不能耐受的情况。意大利学者在ASCO上报道了一项前沿进展，利用全转录组测序分析冰冻GIST肿瘤组织基因表达特征（Abstract：11534），重点对肿瘤微环境和肿瘤浸润细胞进行了鉴别分析，为后续免疫治疗奠定了分子生物学基础。从结果看，免疫浸润性细胞以巨噬细胞（M1/2）为主，同时也有较高的CD3+、CD4+、CD8+ T细胞。其中大量的CD8+ T细胞体现了获得免疫应答的潜力，可能成为免疫治疗靶点。这些发现提示，免疫治疗联合TKI或为GIST开辟新的治疗道路。

 

 

神经内分泌瘤：肽受体放射性核素治疗成果显著

 

PRRT（Peptide Receptor Radionuclide Therapy）是肽受体放射性核素治疗，与功能显像不同，PRRT携带的放射性核素可以释放高能量射线，足以杀伤肿瘤细胞。在欧美发达国家，肽受体放射性核素（PRRT）治疗神经内分泌肿瘤在临床得到较为广泛的应用，相关技术和药物也在不断进步。

 

虽然还没有正式在中国批准上市，但国外应用PRRT已有30多年的历史，初期大剂量核素放射治疗常引起血液毒性为主的副作用和并发症，但随着技术的改进，核素选择更加合理。177Lu同时能够放射β摄像和γ射线，组织内射程2mm。本届ASCO上，177Lu-Dotatate对比高剂量奥曲肽的Ⅲ期研究NETTER-1更新了数据。NETTER-1以进展期中肠神经内分泌瘤患者为治疗对象，这类患者往往在一线接受过生长抑素类似物（SSA）治疗，疾病进展后治疗手段有限，因此也为PRRT提供了舞台。

 

2012年9月至2016年1月，这项Ⅲ期临床研究共入组229例患者，随机分配进入177Lu-Dotatate联合奥曲肽治疗（n=116）或单独高剂量奥曲肽治疗（n=113）。在177Lu组中，放射剂量为7.4 GBq/8w，奥曲肽剂量为30mg，是高剂量对照组的一半。2017年《新英格兰杂志》发表了NETTER-1研究初步结果，第20个月的估算生存率在177Lu组和高剂量奥曲肽组分别为65.2% vs. 10.8%，表明177Lu治疗能为患者提供额外的PFS获益。两组的客观缓解率也有较大差异，分别为19% vs. 3%（P<0.0001）。

 

今年ASCO上NETTER-1研究进行了数据更新（Abstract：4099），截止2016年6月底，高剂量奥曲肽组患者的中位OS时间为27.4个月，而177Lu组仍未达到分析点。两组PFS对比HR=0.21（P<0.0001），177Lu组在延缓疾病进展方面的优势非常明显。生活质量方面，无论是健康状态、躯体功能、角色功能，还是诸如疲劳、疼痛、腹泻、恐慌等事件，177Lu组患者的表现都明显优于对照组。本次研究更新进一步验证了177Lu联合奥曲肽对患者生存的改善作用，同时也提示这种疗法能为患者带来更好的生活质量。

 

177Lu-Dotatate是否影响了患者的肾功能？NETTER-1的一项子研究对这个安全性问题进行了深入分析（Abstract：4102）。177Lu组93例患者肾功能正常，11例基线存在轻微肾功能不全，13例中度肾功能不全；高剂量奥曲肽组分别为85例、16例和9例。经过分析，两组患者在治疗过程中的肾功能恶化率相似（P=0.70695），未发现177Lu-Dotatate治疗对晚期中肠NET患者的肾功能有负面影响。即使是基线已出现轻中度肾功能不全的患者，研究也没有发现177Lu有明显肾脏毒性，且PFS获益未受到患者基线肾功能的影响。

 

除了PRRT治疗以外，还有一项Ⅰ/Ⅱ期研究（Abstract：4096）对替莫唑胺联合培唑帕尼治疗晚期胰腺神经内分泌瘤（pNET）进行了探索。替莫唑胺为具有抗肿瘤活性的烷化剂，培唑帕尼是小分子抗血管生成类酪氨酸激酶抑制剂，两强联合将会产生何种效果？这项研究共入组28例患者，最大耐受剂量设定为替莫唑胺75mg/m2，培唑帕尼400mg。最佳ORR和PR共5例，SD有9例。中位随访18.5个月，患者的中位PFS为12.1个月，中位OS为36.2个月。在经治的晚期pNET患者中，替莫唑胺联合培唑帕尼实现70%的疾病控制率，具有一定的治疗前景，Ⅱ期试验正在进行中。