▌点评专家：易文君教授 中南大学湘雅二医院、严婕教授郴州市第一人民医院

 

编者按

 

●乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，HER2阳性乳腺癌侵袭性强、进展迅速、预后较差，曲妥珠单抗的问世极大的改善了这部分患者的预后，减少复发、延长生存期。汉曲优^®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗。本文通过一例HER2阳性乳腺癌使用汉曲优联合帕妥珠单抗进行治疗的病例，探讨了HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择。（注：本文中汉曲优为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）

 

 

患者：李某某，女，46岁

 

主诉：因“发现右乳结节9个月”于2021-09-24入院。

 

婚育月经史：月经史正常。

 

既往史：体健，无特殊。

 

家族史：无乳腺癌家族史。

 

查体：双乳外观及形态正常，左右对称，无“橘皮征”及“酒窝征”，无乳头溢液。无皮肤溃疡。右乳6点可触及一3.0×2.0cm肿块，右乳10点可触及一大小约3×2cm肿物，质硬，边界不清，右侧腋下可触及肿大淋巴结，大小约2×1cm，质韧，活动度可。左乳及左侧腋窝及双侧锁骨上下窝未触及异常。

 

 

B超：右侧乳腺6点可见一大小约31×18mm低回声结节；右侧10点可见一大小约30×18mm低回声结节；BI-RADS分级：5类；右侧腋窝明显肿大淋巴结，大小约21×19mm。

 

图1. B超 2021.9.23

 

CT：提示右侧乳房未见明显的肿块，右侧腋窝淋巴结明显肿大；

 

图2. 胸部CT 2021.9.25

 

MRI：右侧乳腺肿块、结节，右侧腋窝肿大淋巴结，BI-RADS：5类。考虑右乳癌伴右腋窝淋巴结转移可能（2021-9-28）。

 

图3. 胸部MRI 2021.9.28

 

 

血常规、肝肾功能、肿瘤指标、头颅/腹部CT、肝胆B超未见明显异常，骨扫描未见异常；

 

 

行乳腺肿物穿刺活检，病理结果：（右乳6点、10点穿刺组织）：乳腺浸润性癌；（右侧腋窝淋巴结穿刺组织）：送检淋巴组织中见癌转移。

 

 

免疫组化：ER（-），PR（-），Ki-67（+，50%），Her-2（3+），E-cadherin（膜+），原位癌周围肌上皮表达P63及CK5/6(提示肌上皮缺失)。

 

 

右乳浸润性癌伴腋窝淋巴结转移 IIB(T2N1M0)  

 

 

该患者分别于2021-10-15、2021-11-5、2021-12-1、2021-12-22、2022-1-13、2022-2-8完成6周期新辅助化疗，方案：TCbHP，紫杉醇脂质体210mg+卡铂 0.6g+汉曲优（首次剂量 500mg，维持剂量380mg）+帕妥珠单抗（首次剂量 840mg，维持剂量420mg），该患者在完成第一周期新辅助化疗后，自觉肿块明显缩小，在行第3周期新辅助化疗入院后，予以完善乳腺MRI提示，乳腺肿物及腋窝淋巴结均明显缩小，查体几乎无法触及乳腺肿物及腋窝肿大淋巴结，继续完成6周期足量新辅助化疗后行乳腺癌改良根治术。

 

▌影像学评估（CT）：

 

图4. 基线与6周期治疗后CT影像

 

 

图5. 基线与4周期治疗后MRI影像

 

 

乳腺组织中未见浸润性癌或原位癌残留，见纤维化及炎细胞浸润，治疗反应（重度，MP分级：5级）；腋窝淋巴结未见癌转移（0/17），其中2枚淋巴结见纤维组织增生及泡沫样细胞反应。病理评估结果为pCR。

 

 

放疗+1年双靶治疗。

 

 

该患者为初诊HER2阳性IIB乳腺癌患者，经过国产曲妥珠单抗（汉曲优）联合帕妥珠单抗6周期新辅助治疗，治疗期间患者耐受性良好，影像学评估CR，行乳腺癌改良根治术后，术后病理MP评分为5级，提示已达pCR，说明汉曲优疗效等同于原研曲妥珠单抗，安全性相似，可以放心使用。

 

专家点评1：易文君

 

1、乳腺癌新辅助治疗的重要性和用药方案的优选

 

HER2阳性乳腺癌的预后相对较差，复发转移风险较高，曲妥珠单抗的诞生和应用完全扭转了这种局势。目前，对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，已经彻底从理念上发生了转变，从过去的降期保乳、保腋窝，已推进到评估患者对于治疗方案的敏感性，从而指导术后辅助治疗用药方案的选择，以期改善患者生存。

 

2022年《CSCO乳腺癌诊疗指南》指出，满足以下条件之一的患者可考虑新辅助治疗：1、肿瘤大于5cm以上；2、腋窝淋巴结转移；3、三阴性；4、HER2过表达型；5、有意愿保乳，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者^[1]。该患者是HER2过表达型，且有腋窝淋巴结转移，符合新辅助治疗适应症。

 

对于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，2022年《CSCO乳腺癌诊疗指南》将曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗以及化疗的方案列为了一级推荐，在NeoSphere研究中，将帕妥珠单抗与曲妥珠单抗+化疗进行联合，并且与曲妥珠单抗+多西他赛相比，结果显示双靶+化疗的病理完全缓解（pCR）率显著提高（45.8% vs 29%，P=0.0141），且耐受性无显著差异^[2]。PEONY试验是一项在中国患者人群中验证双靶新辅助疗效的Ⅲ期研究，再次验证了NeoSphere的研究结果，显示双靶组相比单靶组tpCR率显著提高了近18%（39.3% vs 21.8%，P=0.0014）^[3]，而TCbHP方案在KRISTINE研究中获得高达97.5%的3年无侵袭性疾病生存（IDFS）率^[4]，在这些临床试验的支持下，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助治疗方案，成为当前的主流应用方案。本案例中，患者使用的首个中欧双批的国产曲妥珠单抗汉曲优^®，临床获益明显。

 

2、曲妥珠单抗生物类似药应用的合理性

 

汉曲优是复宏汉霖研发的首个中国、欧盟获批上市的曲妥珠单抗生物类似药，其全球多中心Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优组和原研组3年OS分别为57.5% vs 54.0% ，无显著统计学差异（P>0.05），证明汉曲优与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性相似^[5]。

 

目前，全球各大指南，如NCCN指南^[6]、ESMO指南^[7]以及中国CSCO指南和CACA-CBCS指南[8]均提出，曲妥珠单抗生物类似药与原研产品疗效等同，安全性相似，临床上可以替代使用。

 

专家点评2：严婕

 

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR后辅助治疗如何优化？

 

2022年《CSCO乳腺癌诊疗指南》中新辅助治疗后的辅助治疗选择依然采取分层模式，基于专家意见和可及性，术前应用双药（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）靶向即达到病理完全缓解（pCR）的术后辅助治疗Ⅰ级推荐仍为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（1A）。术后辅助治疗APHINITY研究是一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究，旨在探索化疗+曲妥珠单抗辅助治疗基础上加用帕妥珠单抗能否改善HER2+早期乳腺癌患者的预后，结果表明化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗使意向治疗人群的6年浸润性疾病复发风险下降24%，绝对获益为2.8%，淋巴结阳性的高危人群的6年iDFS率近88%，绝对获益达到4.5%^[9]，说明曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗可使患者有效避免复发转移，延长总生存期。

 

目前国内外指南均建议对于具有一定复发风险的HER2+早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗，争取使更多患者走向临床治愈。因此，对于达到pCR的患者，辅助治疗阶段用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的治疗是合理的。

 

参考文献

 

1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2022版[J]. 2022

 

2. GIANNI L， PIENKOWSKI T， IM Y H， et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced， inflammatory， or early-stage HER2-positive breast cancer （NeoSphere）: a multicentre， open-label， phase 2 randomised trial［J］. Lancet Oncol， 2016， 17（6）: 791-800.

 

3. SHAO Z， PANG D， YANG H， et al. Efficacy， Safety， and Tolerability of Pertuzumab， Trastuzumab， and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol， 2020， 6（3）: e193692.

 

4. HURVITZ S A， MARTIN M， SYMMANS W F， et al. Neoadjuvant trastuzumab， pertuzumab， and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer （KRISTINE）: a randomised， open-label， multicentre， phase 3 trial[J]. Lancet Oncol， 2018， 19（1）: 115-126.

 

5. XU B， ZHANG Q， SUN T， et al. Efficacy， Safety， and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial[J]. BioDrugs， 2021.

 

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines?） Breast Cancer，NCCN Guidelines for Patients? available at www.nccn.org/patients. 2022. Version 2.2022

 

7. Cardoso， F.， et al.， 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer （ABC 5）. Ann Oncol， 2020. 31（12）: p. 1623-1649

 

8. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）

 

9. Piccart M， Procter M， Fumagalli D， de Azambuja E， Clark E， Ewer MS， Restuccia E， Jerusalem G， Dent S， Reaby L， Bonnefoi H， Krop I， Liu TW， Pieńkowski T， Toi M， Wilcken N， Andersson M， Im YH， Tseng LM， Lueck HJ， Colleoni M， Monturus E， Sicoe M， Guillaume S， Bines J， Gelber RD， Viale G， Thomssen C; APHINITY Steering Committee and Investigators. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years’ Follow-Up. J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13):1448-1457. doi: 10.1200/JCO.20.01204. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33539215.

 

病例作者简介

 

 

曾凡刚

 

郴州市第一人民医院

 

乳甲肿瘤外科二区住院医师

 

硕士研究生

 

点评专家简介

 

 

易文君 教授

 

主任医师，教授，博士研究生导师，美国南加州大学Keck医学中心访问学者

 

中南大学湘雅二医院普外科副主任，乳腺外科副主任

 

乳腺外科支部书记

 

湖南医学会乳甲学组副组长

 

湖南省抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员

 

湖南省预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会副主委

 

湖南省健康管理学会乳甲健康管理委员会副主委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

 

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员

 

湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会常委

 

湖南中西医结合学会普外学组委员

 

湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

湖南省抗癌协会乳腺癌化疗专业委员会委员

 

 

严婕 教授

 

副主任 硕士

 

郴州市第一人民医院乳甲外科二区主任

 

湖南省医学会普通外科专业乳腺甲状腺外科学组青年委员

 

湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员

 

湖南省健康管理学会乳腺甲状腺健康管理会委员

 

湖南省抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员

 

林华学院输液港特聘讲者

 

胸壁港培训基地的带教术者