编者按：根治性切除术仍是原发性胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）的首选治疗，但术后患者仍存在一定的复发风险，已有研究将临床表现、病理特征、血液检查指标、分子标志物等用于评估术后复发的高危因素。此外，pNENs的术后辅助治疗目前仍缺乏高质量循证医学证据，对于辅助治疗的方案、优选人群尚无标准。本文中，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）邵成浩教授对pNENs术后高危复发因素及其辅助治疗的研究进展进行回顾和总结。

 

 

神经内分泌肿瘤（NENs）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。近年来，NENs发病率逐年增高。美国SEER数据库回顾性研究显示，1973~2012年的四十年间，NENs发病率升高6.4倍，其中胰腺神经内分泌瘤（pNENs）升高4.6倍^[1]；北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）的数据则显示，2000~2016年，美国pNETs的年发病率从每年0.27/10万增加到1.0/10万，升高3.7倍^[2]。与欧美人群不同的是，胰腺是中国人群NENs发生比例最高的部位，约占31.5%^[3]；而欧美人群pNENs比例为16%，排在小肠、阑尾NENs之后^[4]。

 

pNENs可根据组织病理学分为G1、G2、G3神经内分泌肿瘤（pNETs）和神经内分泌癌（pNEC），大多数分化良好（G1/G2）pNETs以及分期较早的患者预后良好，可存活5年以上。由于生物学特征不同，pNETs与胰腺导管癌（PDAC）的治疗策略有所不同。一些体积小的（2cm以下）、分化良好的pNENs可以等待观察。但根治性切除术仍是原发性pNENs的首选治疗。

 

pNENs的外科治疗需根据肿瘤的功能状态、生物学行为和并发症等进行选择，例如功能性pNENs应积极手术切除，有胆管梗阻、消化道出血等并发症的患者也可选择手术治疗；而具体的术式选择需根据肿瘤位置、大小、分期、分级、患者年龄和身体情况等因素综合判断。《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）》指出，以手术为主的综合治疗可使pNENs患者获得良好的远期预后，对pNENs的外科治疗、内科治疗以及多学科参与制定综合诊疗方案给出了指导意见^[5]。

 

图1.中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）

引自报告幻灯

 

 

pNENs根治性切除术后仍有复发?险。NCCN指南指出，在21%~42%的pNENs患者中观察到疾病复发，并可在术后多年后发生^[6]；中国pNENs指南提示pNENs术后的总体复发转移率高达13.7%~36.2%[5]。此外，有回顾性研究显示在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）中，pNETs的5年复发率（39.6%）高于小肠（33.8%）及总体（33.5%）GEP-NETs^[7]。

 

那么，pNENs根治性切除术后复发常见于哪些患者、什么时候、哪些部位（Who，When，Where）？pNETs的复发高峰在术后2年，且多为远处转移^[8]；发生远处转移的pNENs患者5年生存率不超过30%^[2]。一项日本单中心回顾性研究显示，NET G3患者的中位生存时间仅为34个月，远短于NET G1（261个月）和NET G2（132个月）患者，大约有26%的根治性患者在术后28.7个月出现复发^[9]。一项意大利单中心回顾性研究则显示，中位随访71个月时候12.3%的患者出现复发，包括肝转移（11.1%）、局部复发（2.3%）、淋巴结复发（2.1%）和其他器官转移（1.6%）；此外，多因素分析显示：＞2cm、G3、N1、脉管侵犯患者的复发风险显著增加^[10]。

 

图2.pNENs根治性切除术后复发风险分析

引自报告幻灯

 

 

pNENs的复发危险因素包括：分级、分期、大小、坏死、淋巴结转移、淋巴结阳性率、局部侵犯、周围神经浸润等肿瘤病理特征。此外，胆管或胰管梗阻、胰管扩张、血小板与淋巴结细胞比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值、γ-谷氨酰转移酶与淋巴细胞比值指数、18F-FDG PET的SUVmax、术前CgA升高、高CD68评分、低LKB1、UCHL1或α-内联蛋白阴性、HDAC5上调、DAXX/ATRX缺失、端粒选择性延长、基于MGMT、NDRG-1和PHLDA-2 IHC的表达评分也被认为是复发高危因素。

 

一项韩国多中心回顾性研究显示，切缘（R1和R2的HR分别为：2.438和3.721）、分级（G2和G3的HR为：3.864和7.352）、淋巴结累犯（N1 HR:2.273）是复发危险因素^[11]。

 

 

一项欧洲多中心研究显示，淋巴结检出数与肿瘤分级、切缘、神经侵犯、微血管浸润相关，N0、N1、N2患者的3年DFS率分别为92%、72%、50%；而且当淋巴结检出＞12枚时，不同阳性淋巴结数对复发的预测效果更好^[12]。另一项美国US-NETSG的回顾性研究同样显示不同阳性淋巴结数患者的5年RFS不同，且总淋巴结检出数≥8枚时对生存的区分度更好^[13]。

 

有研究显示，pNENs术后早期复发率（≤18个月）显著高于晚期复发（＞18个月），强调术后2年内随访的重要性；在多因素分析中，肿瘤大小是预测早期复发的显著因素，而肿瘤分级（G1 vs G2）是预测晚期复发的显著因素^[14]。

 

 

来自中韩18家机构的研究显示，＞1.5cm、淋巴结转移是OS预后因素，神经侵犯、Ki-67≥3%是RFS预后因素；对于Ki-67＜3%、无淋巴结转移、肿瘤≤1.5cm的患者可以进行观察^[15]。

 

 

一项分析了168例pNENs（90%为G1/G2）患者的研究显示，有46%和23%的患者肿瘤存在显著纤维化、浸润性生长，而且这两种特征可以显著降低RFS率和OS率^[16]。

 

 

一项日美研究发现，肿瘤大小（＞3.5cm）、囊性成分（＜50%）、主胰管直径（≥5mm）等术前影像学表现，可以预测淋巴结转移风险，从而确定是否进行区域淋巴结清扫^[17]。另一项意大利的研究显示，双示踪剂PET/CT有助于分级判断，但不能完全预测淋巴结转移，缺乏对≤2cm NF-pNENs治疗决策的能力^[18]。

 

 

复旦大学附属肿瘤医院的研究显示，肿瘤浸润性中性粒细胞是NF-PanNETs独立且不利的预测因子；肿瘤浸润性血小板是可切除pNETs的RFS和OS独立预后因素^[19-20]。来自日本的多中心回顾性研究显示，NLR＞3.41的患者有更高的Ki-67指数、有丝分裂计数、病理分级、淋巴结转移率等，与RFS更差相关^[21]。

 

 

国内一项多中心回顾性研究显示，对于根治性切除的pNET患者，术前空腹血糖（FGG）＞5.6mml/L与较差的OS和RFS相关^[22]；此外还有研究显示pNET术前血糖异常与疾病晚期、长期预后不良相关，以及术后糖尿病恶化的患者复发风险增加^[23-24]。

 

 

一项发表于Gut杂志的国际队列研究显示，ATRX/DAXX、ALT可作为NF-pNET的预后因子，ATRX/DAXX缺失相较于野生型患者的5年RFS率更差^[25]。另一项来自日本的研究显示ATRX、TSC2和PTEN缺失可用于G1/G2 pNET的临床结局判断，且可用于指导术后辅助治疗^[26]。复旦大学附属肿瘤医院的研究显示，在12种DNA损伤修复蛋白中，CHK2低表达、ATM缺失与pNENs的术后复发显著相关^[27]。此外，循环神经内分泌基因转录本（NETest）也被认为可以作为pNETs的诊断标志物用于预测手术效果，但是否可作为术后复发预测仍有待证明^[28]。

 

上述临床病理特征、影像特征、血液标志物、分子标志物被认为是pNENs术后复发的独立预测因素，如果综合不同的危险因素或许可以进一步提高预测效能。一项国际多中心合作研究，采用了一种综合“临床症状、肿瘤大小、Ki-67、淋巴结”的风险评估模型，显示低、中、高危患者术后2年复发率分别为2%、14%和33%^[29]。另一项欧美澳研究构建了pNENs术后复发风险预测的Nomogram模型，包含淋巴结数、肿瘤大小、Ki-67、血管/神经周围浸润等变量^[30]。上海交通大学医学院附属瑞金医院的一项队列研究根据淋巴结、肿瘤大小、G2等由多因素分析所得的风险因素，可将患者分为低、中、高危组^[31]。复旦大学附属肿瘤医院的研究则利用肿瘤分级（G3）、胰管扩张、周围神经侵犯确定了一个风险组，处于这一风险组中的患者可能从生长抑素类似物（SSA）辅助治疗中获益^[32]。此外，还有研究将肿瘤负荷评分（TBS；TBS2=最大肿瘤直径2＋肿瘤数量2）用于复发风险评估，优于单独使用肿瘤大小或数量^[33-34]。

 

图3.pNENs术后复发风险预测的Nomogram模型

引自报告幻灯

 

 

尽管已有一些指标用于pNENs预后判断，但还无法完全用于指导辅助治疗的选择和疗效判断。辅助治疗旨在最大程度杀死残存的微小病灶、微转移或循环肿瘤细胞。目前对pNENs围术期治疗仍有不少争议。一项美国的匹配队列研究显示，与单独手术相比，围术期治疗并不能改善pNENs患者OS^[35]。另一项美国的回顾性非随机研究显示，GEP-NETs切除后的辅助治疗与RFS呈负相关，且无OS益处；但作者认为较大或区域性pNETs是前瞻性研究辅助治疗效果的合理人群^[36-37]。

 

有近90%的NET表达生长抑素受体（SSTR），生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSA）可通过多种细胞信号通路抑制细胞增殖、促进细胞凋亡。2021版CSCO-NET指南建议对有淋巴结转移、神经脉管受侵、胰管扩张、肿瘤＞4cm等高危复发因素的pNET G2患者，可考虑术后辅助治疗，且推荐选择SSA（针对SSTR阳性的患者）^[38]。

 

对于无功能、分化好的pNENs术后复发患者应该选择系统治疗还是局部治疗？意大利的一项研究提示，术后首次复发采用系统治疗和采用局部治疗的1年PFS率分别为78%和50%，提示首次复发患者应优先考虑系统治疗，避免直接选择局部治疗^[39]。日本的单中心回顾性研究也提示，对一线治疗有反应或接受过≥3种治疗方案是不可切除pNENs的有利预后因素^[40]。从这些复发性疾病的治疗研究中可以看到系统治疗的获益特征，可能有助于术后辅助治疗的人群筛选。

 

未来需要通过更多的大样本回顾性研究寻找到辅助治疗获益的高危人群，并根据肿瘤异质性进行临床研究设计，开展更多前瞻性的pNENs辅助治疗研究。因此，目前中国pNEN指南仅推荐高级别pNET和pNEC进行术后辅助治疗，G1/G2 pNET辅助治疗不常规推荐，仅在分化差、分期晚、肿瘤负荷高等具有高危复发因素的患者中考虑^[5]。

 

 

pNENs具有高度的异质性，pNENs的复发风险预测和疗效预测更需要个体化指标，需要有效、便捷、可动态观察的标记物。此外，辅助治疗尚缺乏高质量的研究证据，期待更多大样本、多中心的高质量临床研究证据和经验总结。

 

邵成浩

主任医师，教授，博士生导师

现任海军军医大学第二附属医院，即上海长征医院胰胆外科主任，兼胰胆外科学科带头人

目前担任中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员、中国研究型医院协会胰腺病专业委员会副主任委员、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员、中国医师协会外科分会胆道外科医师专业委员会常务委员、中国医师协会外科分会机器人外科医师委员会委员、上海市医学会外科分会委员、上海市医学会普通外科专业委员会委员、上海市医学会普外科专业委员会胆道外科学组副组长、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组组长等多个学术任职。

 

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