编者按：2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已经完美收官。在本次大会的神经内分泌肿瘤（NETs）口头报告中，有几项研究为晚期不可切除NETs提供了新的治疗策略和分子分型，其中卡博替尼的3期CABINET研究达到主要终点PFS获益，而单臂多中心的CVM-005研究显示抗血管拟态药物CVM-1118展现了令人惊艳的PFS，尤其联合SSA以及肺外NETs的中位PFS长达近2年；此外，多组学分型也为NETs的预后判断、分类治疗以及生物标志物探索等奠定基础。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授介绍和点评这些研究如下。

 

 

NET属于富血供肿瘤，抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为不可切除NET的重要治疗手段。舒尼替尼在2011年前后成为第一个完成晚期3期临床试验的TKI^[2]；第二个报道3期临床试验的TKI是我国自主研发的索凡替尼，即2020年完成的SANET-ep和SANET-p研究^[3-4]；第三个是2023年ESMO大会报道的卡博替尼CABINET研究（Alliance A021602）中，研究者评估的无进展生存期（PFS）有改善^[5]，此次ESMO大会进一步报道盲法独立中心评估（BICR）的PFS。

 

卡博替尼是一种泛靶点TKI，可靶向于VEGF-R、c-MET、AXL和RET等。CABINET与既往研究相似，同样分为胰腺NET（pNET）和胰腺外NET（epNET）两个队列；但该研究入组患者包括G 1-3级肿瘤（既往研究以G 1-2为主），且允许既往接受过依维莫司、舒尼替尼、Lu-177等治疗。研究设计和基线特征如下图所示。

 

△研究设计及两个队列患者的基线特征

 

此次报告BICR评估的结果显示，epNET队列中，卡博替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为8.4个体和3.9个月，死亡或进展风险显著降低62%（HR 0.38，95%CI：0.25-0.59，P＜0.0001）；各亚组的获益趋势一致。BICR和研究者评估的PFS在数值上相当。

 

△epNET队列患者BICR评估的PFS和亚组分析

 

在pNET队列中，卡博替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为13.8个体和4.4个月，死亡或进展风险显著降低77%（HR 0.23，95%CI:0.12-0.42，P＜0.0001）；各亚组的获益趋势一致。BICR评估的PFS在数值上相较于研究者评估的更长，但HR整体上相当。

 

△pNET队列患者BICR评估的PFS和亚组分析

 

epNET队列和pNET队列中，卡博替尼组对比安慰剂组的ORR分别为5%vs 0%和19%vs 0%。OS数据尚未成熟，epNET队列和pNET队列的OS HR分别为0.86和0.95，PFS能否转化为最终的OS获益仍不得而知。

 

△两个队列患者的治疗反应和中期OS分析

 

从药物暴露和治疗耐受性来看，epNET和pNET队列中卡博替尼组的减剂量比例高达66%和68%，有将近三分之二的患者可能由于药物毒副作用而需要调整治疗剂量；此外，分别有31%和20%的患者由于不良事件而停药。epNET队列患者中，较为常见的3-4级不良事件为乏力（13%）、腹泻（11%）、高血压（21%）；而pNET队列患者中，较为常见的3-4级不良事件为乏力（11%）、高血压（22%）和血栓事件（11%）。

 

△两个队列患者的药物暴露、耐受性和常见不良事件

 

 

CABINET研究是第三个抗血管生成TKI用于不可切除NET治疗获得阳性结果的大型3期临床试验，但该研究相较既往研究入组了少数G3级患者，以及有相当一部分患者接受过其他TKI或SSA标准治疗的患者，结果显示卡博替尼相较于安慰剂具有显著的PFS获益。总体来看，卡博替尼与既往TKI的PFS均在1年以内，这可能是抗血管TKI的极限，pNET由于富血供特征使其TKI疗效相较于epNET更好；在安全性和耐受性方面，卡博替尼与既往TKI相似，均有相当比例的患者需要减少或调整剂量；此外，尽管展现出PFS获益，但能否转化为OS获益尚不确定。这些数据一定程度上肯定的抗血管生成TKI在不可切除NET患者中的治疗价值，同时反映了未来需要进一步开发更多疗效和安全性更好的治疗新药，打破当前治疗获益的“天花板”。

 

 

如前所述，既往研究中传统抗血管生成TKI的PFS似乎存在12个月的“限高”，需要开发新机制的药物。近年来，抑制血管生成拟态（Vasculogenic mimicry，VM）提供了新的抗肿瘤策略。此次ESMO大会报道的CVM-1118是一种新型口服药物，能够抑制TRAP1（肿瘤坏死因子受体相关蛋白-1）的过表达，后者为线粒体HSP90家族的伴侣蛋白，可通过AKT、BRAF等分子信号调节肿瘤VM。既往报道的1期试验中，CVM-1118在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、肾细胞癌（RCC）、卵巢癌以及肺类癌等肿瘤中显示出积极的抗肿瘤活性。

 

这项多中心单臂的CVM-005研究，入组了35例G1和G2的NETs（包括胃肠道63例、胰腺34例和肺3例）。这些患者既往接受过多种治疗，包括依维莫司、舒尼替尼、PRRT和化疗等，其中30例接受过SSA，14例仍在接受SSA治疗。入组后接受200—300mg的CVM-1118日二次（每周期28天）直至疾病进展或死亡。该研究预设主要终点PFS可达8个月，相较于历史对照延长3.6—5.6个月。

 

△研究设计和基线情况

 

研究结果显示超过了预设目标，总体人群的中位PFS达10.5个月，ORR（CR＋PR）为2.9％。对于SSA没有停药的患者，即使用CVM-118联合SSA治疗的患者，中位PFS长达22.4个月。在亚组分析中，胃肠NET、肺NET患者的中位PFS也分别长达22.4个月和25.1个月。安全性也表现出色，大多数为G1/2级不良事件，没有发生严重的治疗相关AE（TRAE），3-4级TRAE发生率仅为18%。

 

△研究的疗效、安全和耐受性分析

 

 

CVM-118的抗VM作用是一种全新的抗肿瘤机制，这些单臂研究在入组患者接受过多重治疗的情况下，仍取得了10.5个月的中位PFS，相较于历史安慰剂对照（4.9个月）延长一倍。尤其值得注意的是，在亚组分析中，CVM-118＋SSA联合治疗的中位PFS长达22.4个月，既往TKI联合SSA的研究并没有看到阳性结果的曙光，如2021年ASCO GI报道的2/3期AXINET研究，阿昔替尼联合长效奥曲肽未能显著延长PFS（17.2 vs 12.3个月，HR 0.816，P=0.169）^[7]；再者，胃肠、肺等epNET接受传统TKI治疗的效果不佳，这在CABINET等既往研究中可见，而CVM-118治疗胃肠、肺NET的中位PFS长达22.4个月和25.1个月，相较于历史安慰剂对照（5.6个月和3.6个月）有4-7倍的延长，长达2年的PFS着实令人惊艳，已经远远打破传统TKI的PFS“天花板”。此外，CVM-118的安全性表现出色，没有发生严重TRAE，3-4级TRAE仅为18%，在数值上都远远低于上一项CABINET研究。尽管CVM-005研究样本量较小且为单臂研究，但其表现的疗效和安全性大大超出了预期，非常期待未来有扩大样本的前瞻性临床研究来进一步验证。

 

 

NETs的组织和解剖分布广泛、临床和分子特征不具有特异性，目前临床仍缺乏可用于指导预后判断和治疗选择的分子分型。近年来有不少多组学研究报道聚焦于NET的表观遗传学特征，旨在构建一个可行的分子分型体系。

 

ESMO大会报道的这项研究，分析了194个来自不同原发部位的NETs患者的石蜡包埋肿瘤样本。下图所示患者临床及肿瘤样本特征，显示样本来源相对比较丰富和均衡，具有较好的代表性。

 

△患者临床及肿瘤样本特征

 

研究人员主要分析样本的转录组学和甲基化特征，使用多组学因子分析（MOFA），构建了一个整合两个组学数据集的8因子模型，从而应用聚类算法来进行分型。

 

△该研究的多组学分析方法

 

MOFA模型最终识别出三种神经内分泌亚型（NS1，NS2，NS3），与患者的预后显著相关。其中，NS1预后良好，主要表现为多种免疫富集特征（如高细胞毒性T细胞和单核细胞谱系），以及代谢及营养消化基因表达的增加。NS3的预后最差，表现出更具侵袭性的临床特征相关，如分化更差（G2-3）、分期更晚（诊断时为IV期）、5-HIAA水平更高；NS3还表现出甲基化和拷贝数变异的升高水平，以及与神经内分泌功能和细胞增殖相关的基因（如PTPRN、BEX1和NOVA1）表达更高。NS2预后居中，表现出高NK细胞，内分泌功能基因表达增加。外部验证也证实了这些特征。

 

△NS 1-3型的特征总结及外部验证

 

 

NETs的肿瘤部位和病理特征较为复杂。近年来，精准医学推动了一些NETs基因组学的研究探索，例如2019年的WHO分类中，加入了基因组学的阐述，MEN1、DAXX和ATRX突变常见于高分化NETs，而TP53或RB1突变常见于神经内分泌癌（NEC）^[9]。然而，目前还没有公认的可用于指导临床诊疗的分子分型。这项研究利用多组学分析模型，从转录组学和甲基化两个层面提取相关的影响因子，通过数学算法构建了NS 1-3三种分子亚型。这种分型不仅揭示了不同原发部位NETs之间的共同生物学变异特征，而且可以很好地区分不同的预后特征。该研究对识别NETs的生物标志物以及分类治疗策略有积极意义，期待未来能够得到进一步验证和应用。

 

参考文献

 

[1]Chan J，et al.Cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors(NET)after progression on prior therapy(CABINET Trial/Alliance A021602):Updated results including progression free-survival(PFS)by blinded independent central review(BICR)and subgroup analyses.ESMO24;1141O

 

[2]Raymond E，Niccoli-Sire P，Bang Y，et al.Updated results of the phase III trial of sunitinib versus placebo for treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumor(NET).Presented at 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium;January 22-24，2010;Orlando，FL.abstr 127

 

[3]Xu J，Shen L，Zhou Z，et al.Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours(SANET-ep):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 study.Lancet Oncol.2020;21(11):1500-1512.doi:10.1016/S1470-2045(20)30496-4

 

[4]Xu J，Shen L，Bai C，et al.Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours(SANET-p):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 study.Lancet Oncol.2020;21(11):1489-1499.doi:10.1016/S1470-2045(20)30493-9

 

[5]Jennifer Chan，et al.Alliance A021602:Phase III，double-blinded study of cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors(NET)after progression on prior therapy(CABINET).ESMO23;LBA53

 

[6]Yen CJ，et al.CVM-005:Phase IIa study of CVM-1118，a novel oral anti-vasculogenic mimicry(VM)agent，in advanced neuroendocrine tumors(NET)after progression on prior therapy.ESMO24;1145MO

 

[7]Garcia-Carbonero R，er al.A phase II/III randomized double-blind study of octreotide acetate LAR with axitinib versus octreotide acetate LAR with placebo in patients with advanced G1-G2 NETs of non-pancreatic origin(AXINET trial-GETNE-1107).ASCO GI 21;JCO Volume 39，Number 3_suppl

 

[8]Carretero-Puche C，et al.Refining molecular classification of neuroendocrine tumors from diverse origins using multi-omic integration models:Unveiling novel neuroendocrine subtypes and their clinical implications.ESMO24;1143O

 

[9]Popa O，Taban SM，Pantea S，et al.The new WHO classification of gastrointestinal neuroendocrine tumors and immunohistochemical expression of somatostatin receptor 2 and 5.Exp Ther Med.2021;22(4):1179.doi:10.3892/etm.2021.10613