2023年6月2-6日，2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将在芝加哥举行。CLDN6抗体-药物偶联物(ADC)的研发进展将是本次会议的亮点之一。在2023 ASCO会议上，德国药企BioNTech和美国生物制药企业TORL Biotherapeutics将公布靶向CLDN6的药物(包括BNT142、BNT211和TORL-1-23)的1期临床试验数据。
2023年6月2-6日，2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将在芝加哥举行。CLDN6抗体-药物偶联物(ADC)的研发进展将是本次会议的亮点之一。在2023 ASCO会议上，德国药企BioNTech和美国生物制药企业TORL Biotherapeutics将公布靶向CLDN6的药物(包括BNT142、BNT211和TORL-1-23)的1期临床试验数据。这些将是关于新兴靶点CLDN6的首个大型临床数据集，如果结果为阳性，则CLDN6可能成为近年来最有希望的癌症药物靶点之一。
CLDN6——肿瘤药物研发的一个有前景的靶点
CLDN6在癌细胞中选择性表达，在细胞之间起到塔扣(Velcro)一样的功能，帮助癌细胞相互附着。癌细胞上CLDN6表达越多，患者预后越差。这可能与CLDN6增强细胞黏附，使癌细胞形成难以穿透的球状结构有关。CLDN6在多种癌症中富集，最显著的是非小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌和卵巢癌。
CLDN6与Claudins(包括CLDN3、CLDN4和CLDN9)紧密相关，它们之间存在遗传重叠，这对CLDN6靶向治疗的研发提出了挑战。与CLDN6不同，这些密切相关的蛋白在正常健康组织中表达，因此药物对CLDN6具有选择性至关重要。CLDN6药物开发处于初期阶段，首批实质性临床数据将在ASCO 2023会议上发表。针对该靶点的多种治疗策略正在研究中，包括双特异性抗体和细胞疗法、免疫疗法以及ADC药物。
临床研究数据尚不可知的是Context Therapeutic公司的CTIM-76，这是一种CLDN6 x CD3双特异性抗体，据称在CLDN6结合蛋白中最具选择性。2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布的临床前数据凸显了CTIM-76的独特特性（包括对表达CLDN6细胞的强杀伤力等）。
BNT211
BioNTech将发布其CLDN产品组合的多项更新，最引人注目的是靶向CLDN-6的CAR-T细胞疗法BNT211联合CLDN6编码mRNA疫苗(CARVac)治疗实体瘤的研究结果更新(壁报#2518)。BioNTech在2022年AACR年会上首次公布了结果，根据该研究数据，添加表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac刺激了BNT211增殖，但未达到在小鼠中观察到的程度，总体应答率为43%，在睾丸癌中得出最好的阳性结果。在2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，BioNTech展示了另外一些睾丸癌患者的随访数据，这些数据表明，在睾丸癌中的缓解持久性较强，11例正在研究中的患者中有6例持续缓解>30周，包括1例完全缓解和1例部分缓解。
在2023 ASCO大会上，我们将了解BNT211可否在卵巢癌或NSCLC等更大适应证中产生持久的临床缓解，以及安全性问题的数据更新，包括如何解决转氨酶和脂肪酶相关毒性，这些毒性可能与CLDN3和CLDN4的脱靶结合有关，CLDN3和CLDN4是CLDN6的姐妹蛋白，分别在健康的肝细胞和胰腺细胞中富集。
BNT142
BioNTech还将展示一项正在进行的试验对BNT142的研究结果更新（壁报摘要号TPS2669）。BNT142是编码CD3 x CLDN-6双特异性的mRNA疫苗。鉴于mRNA疫苗毒性在肝脏内蓄积，因此肝毒性的报告具有重要意义。如果BNT142表现出相对好的安全性，那么投资者将对CLDN6领域有更大的信心，相信其有能力在较小的剂量限制性毒性风险下进行长时间治疗。
TORL-1-23
TORL将在2023 ASCO展示其CLDN6 ADC药物TORL-1-23的首项临床数据，来自正在进行中的试验。这些数据将表明这种ADC可否产生与BNT211相同的应答，尤其是在睾丸癌和卵巢癌方面。体外和体内的临床前数据表明，TORL-1-23可能通过ADCC介导的免疫反应（而非直接ADC介导的细胞死亡）发挥其大部分活性，2023 ASCO展示的临床数据有希望为免疫细胞募集vs旁观者细胞杀伤提供更深入的见解。此外，我们还需要进一步了解TORL-1-23的毒性，包括骨髓毒性、脓毒症和严重运动神经病变，这些毒性与其他使用单甲基auristatin E(MMAE)作为毒素的ADC一致。
参考文献
1.John B.A.G.Haanen，et al.CLDN6 CAR-T cell therapy of relapsed/refractory solid tumors±a CLDN6-encoding mRNA vaccine:Dose escalation data from the BNT211-01 phase 1 trial using an automated product.2023 ASCO，Abs 2518.
2.Timothy A.Yap，et al.A phase I/II dose escalation trial with expansion cohorts to evaluate safety and preliminary efficacy of BNT142 in patients with prospectively confirmed claudin 6-positive solid tumors.2023 ASCO，Abs TPS2669.
3.Gottfried E.Konecny，et al.Initial results of dose finding in a first-in-human phase 1 study of a novel Claudin 6(CLDN6)targeted antibody drug conjugate(ADC)TORL-1-23 in patients with advanced solid tumors.2023 ASCO，Abs 3082.
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