编者按：由中国临床肿瘤学会、北京癌症防治学会、北京乳腺病防治学会、北京肿瘤防治研究会和中华医学会大连分会联合主办，由大连市医学会肿瘤专科分会、大连肿瘤规范化诊疗质控专委会和大连医科大学附属第二医院共同承办的“大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术周”于2023年6月15日—18日在滨城大连举行。此次大会适逢ASCO刚刚落幕，多项重磅研究仍余音绕梁，引来专家的热烈讨论及对未来临床实践变革的展望。《肿瘤瞭望》在大连星海医学论坛现场，邀请中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授、大连医科大学附属第二医院蒋葵教授解读今年ASCO妇科肿瘤免疫治疗领域的重磅研究。

 

 

蒋葵教授：尊敬的吴令英教授，非常感谢您参加本次大连星海医学论坛暨第四届肿瘤综合治疗学术会议。本次会议适逢ASCO大会刚刚落幕，今年ASCO大会有不少妇科肿瘤免疫治疗方面的研究进展。在卵巢癌方面，DUO-O研究探讨了一线维持治疗的三药方案，我想首先请您解读一下这项研究。

 

吴令英教授：非常高兴能够参加本次盛会。正如你所提到的，这次ASCO大会有很多妇科肿瘤领域的研究进展；其中，DUO-O是一项有关一线三药维持治疗用于Non-tBRCAm患者的3期随机对照研究。过去大家都知道，PARP抑制剂（PARPi）在卵巢癌维持治疗中取得了很好的疗效。这项DUO-O研究将PARPi奥拉帕利维持治疗作为对照组，另外两组分别为贝伐单抗＋度伐单抗双药组和贝伐单抗＋度伐单抗＋奥拉帕利三药组。

 

 

研究结果显示，在这些Non-tBRCAm的ITT人群中，三药组患者有显著的PFS改善（HR 0.63，95%CI：0.52~0.76，P＜0.0001）。

 

 

在Non-tBRCAm HRD阳性患者中，三药方案获益程度更大（HR 0.51，95%CI：0.36~0.72）；而HRD阴性患者中，三药方案同样有PFS获益，但程度相对没有HRD阳性患者那么高（HR 0.68，95%CI：0.54~0.86）。

 

 

总体上，DUO-O研究结果是令人高兴的，但联合治疗也带来毒副作用的增加、耐受性下降，另外还需要考虑治疗可及性、可负担性，尤其在我国很多患者会考虑到经济问题，临床应用三药方案仍有待探讨。

 

 

另外在HRD阴性人群中，怎样做好维持治疗以获得明确的治疗获益，也需要进一步探讨。例如在这项研究的HRD阴性人群中，贝伐单抗＋度伐单抗的双药方案并未较贝伐单抗单药方案增加PFS获益（HR 0.94，95%CI：0.75~1.18）。我们在宫颈癌和子宫内膜癌的相关研究中则看到，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成的治疗效果要好于靶向单药治疗。因此，我和大家的理解是一样的，卵巢癌整体上是免疫“冷肿瘤”，有很多免疫治疗的问题有待我们进一步解决。

 

蒋葵教授：吴教授带给我们两个重要信息，一是在三药维持治疗决策时，需要权衡疗效和毒副作用，什么样的人群能够耐受强化的维持治疗方案；二是进一步对治疗人群进行分层，细分哪些患者适合单药，哪些患者适合双药或三药，这对卵巢癌精准治疗将有更大的帮助。

 

另外，我们知道吴令英教授是PRIME研究的Leading PI，这也是迄今最大规模的PARPi应用于中国晚期卵巢癌一线维持治疗的3期研究。吴教授在卵巢癌维持治疗方面积累了很多研究和实践经验，今年PRIME研究可能也会有更多的数据披露，能否请吴教授与我们介绍一下这项研究主要亮点。

 

吴令英教授：正如蒋教授所言，我们的研究目标是如何更好地在生物标志物指导下，选择适合的治疗方案和治疗人群。大家对PRIME研究应该都比较熟悉了，这是一项3期随机对照试验，在初治晚期卵巢患者一线化疗后，对达到CR/PR的患者进行PARPi尼拉帕利或安慰剂维持治疗。

 

这项研究有两个最大的亮点。首先是对患者进行个体化的起始剂量选择。既往研究显示，尼拉帕利起始剂量300mg有较多的毒副作用，影响了患者维持治疗的耐受性。回顾性研究显示毒副作用与患者基线体重和血小板计数相关。PRIME研究对体重≥77kg且血小板计数≥150K/μL的患者，采用300mg的起始剂量；其他患者则为200mg。该研究中有90%以上的患者起始剂量为200mg。

 

第二个亮点是，研究在ITT人群中，即无论是否携带BRCA突变，HRD阳性或阴性的患者，尼拉帕利均可显著改善患者PFS（24.8 vs 8.3个月，HR 0.45；P＜0.001）；尽管OS尚未成熟，但已经有改善趋势。值得注意的是，尼拉帕利在HRD阴性患者中仍然有PFS改善（14.0 vs 5.5个月，HR 0.41）。这个研究在国际上也引起了大家的高度关注，因为以往研究中HRD阴性患者并不能从PARPi维持治疗中获益。我认为个体化的起始剂量，使得毒副作用降低，让更多患者能够获得更加充分的维持治疗，可能是这项研究中HRD阴性人群获得阳性结果的重要原因。

 

蒋葵教授：吴教授领导的这项研究，不仅在国内引起同行的关注，也引起了日本、韩国等国外同行的高度重视，多次与吴教授在各种会议上进行探讨，尤其是包括HRD阴性人群在内的全人群治疗获益令人惊艳。除了卵巢癌之外，今年ASCO大会在宫颈癌、子宫内膜癌领域也有免疫联合治疗的研究进展，请吴教授分享一下这项子宫内膜癌的研究，未来指南修订是否会考虑这些新的证据？

 

吴令英教授：子宫癌（包括宫内膜癌、宫颈癌）的免疫治疗超越了卵巢癌，因为在子宫癌患者中，PD-L1高表达、dMMR/MSI-H的发生率比较高。我们知道基于KEYNOTE-158研究，帕博利珠单抗已经用于携带dMMR/MSI-H的晚期实体瘤患者二线治疗；1/2期GARNET试验则使多塔利单抗获得dMMR/MSI-H子宫内膜癌二线治疗适应症。3期RUBY研究，则是在一线化疗（卡铂＋紫衫）的基础上联合多塔利单抗，即CP＋PD-1的三药联合方案。今年初发表于NEJM的数据显示，CP＋PD-1可较CP显著改善总体人群研究者评估（INV）的PFS（HR 0.64，P＜0.0001）和OS（HR 0.64，P=0.021），dMMR/MSI-H人群的进展风险则显著降低72%（HR 0.28，P＜0.0001）。这次ASCO报道了盲法独立中心评估（BICR）的数据，显示与INV数据一致。

 

 

近期，欧美指南做出了相应的调整。2023年NCCN v1版指南中，多塔利单抗二线治疗dMMR/MSI-H肿瘤从2A类调整为1类证据。2023年NCCN v2版指南，则将多塔利单抗、帕博利珠单抗二线治疗均由1类调整为2A类证据，但在一线治疗新增CP联合多塔利单抗或帕博利珠单抗（癌肉瘤除外），均为1类证据；而且生物标志物指导一线治疗的推荐中也增加了多塔利单抗治疗dMMR/MSI-H肿瘤的推荐。

 

基于大型3期研究的结果，证实了在标准化疗基础上联合帕博利珠单抗或多塔利单抗，可以显著改善疗效。我认为基于这些最新的研究结果，国内的指南更新也会考虑进去，当然我们还会结合这些新方案在国内的可及性进行推荐。另外，我们也非常高兴地看到有很多中国研究者发出的声音，对子宫内膜癌二线、一线治疗，有多项2期或3期研究正在开展中，期待这些研究结果能够进一步指导我们的治疗。

 

蒋葵教授：实际上我们可以看到dMMR/MSI-H这部分患者，单独化疗已经有非常不错的疗效。未来需要进一步优选出哪些患者可以真正受益于化疗联合免疫治疗。期待吴教授能引领我们开展更多的研究，使子宫内膜癌治疗更加细化。

 

在宫颈癌方面，今年ASCO大会还报道了KEYNOTE-826研究的最终OS结果。这项研究按照PD-L1 CPS（＜1，1-10，≥10）进行分层。临床医生对此很感兴趣，对于CPS＜1的患者，将来应该如何进行免疫治疗？吴教授作为CSCO指南的制定者之一，我也想倾听一下您的个人意见。

 

吴令英教授：这次KEYNOTE-826研究报告了最终OS结果，我们可以看到最终的OS和PFS与既往IA1结果保持一致，总体人群、CPS≥1、CPS≥10的患者是有较为明确的生存获益；但CPS＜1的患者样本较小，仅占总体人群的11%，作者也没有过多地分析这部分人群的数据，但在亚组森林图显示OS（HR 0.87）和PFS（HR 0.95）获益有限。

 

 

在CSCO指南制定方面，我个人的意见是在宫颈癌一线治疗推荐方案中，还是应该考虑将帕博利珠单抗联合化疗用于PD-L1阳性表达（CPS≥1）的患者。当然，随着我们有更多的研究进展，如果能够有更加精细化的生物标志物出现，使我们可以从CPS＜1的患者中筛选出免疫治疗有效的患者，那也是可行的；但至少目前来说，我还是倾向于推荐CPS≥1的患者接受免疫联合化疗。

 

蒋葵教授：再次感谢吴教授的分享，通过吴教授的精彩讲解，我们对今年ASCO大会卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌的几项重磅研究有了更多的了解，对未来妇科肿瘤的免疫治疗方向也有了更多的思考。希望在吴教授的引领下，我国妇科肿瘤能够有越来越多的研究成果，在国际舞台上发出自己的声音。