编者按：当下，万众瞩目的第65届美国血液学会(ASH)年会在美国圣地亚哥正如火如荼地召开中，面对血液肿瘤领域一年一度的顶级盛宴，《肿瘤瞭望》前方报道团队深入一线，直击国际前沿进展，见证“中国好声音”在国际舞台上大放异彩。在多发性骨髓瘤(MM)方面，靶向和细胞免疫治疗的进展仍占据了主流，为了从整体上掌握本届ASH会议的MM治疗进展，《肿瘤瞭望》在现场有幸采访到了中国医学科学院血液病医院的安刚教授，高屋建瓴般地剖析了MM进展。

 

 

安刚教授：多发性骨髓瘤(MM)目前仍是血液肿瘤领域研究的热点方向，前两年的进展颇多，而今年则是相对少一些，主要为既往研究的补充或机制研究，总体上而言，免疫治疗的研究仍占据MM研究的“重头戏”，主要包括单抗、双特异性抗体以及CAR-T治疗等，值得指出的是，今年ASH会议上双特异性抗体的研究进展较多。接下来我主要分析一下印象比较深刻的三项临床研究:

 

01

达雷妥尤单抗（DARA)+硼替佐米、来那度胺和地塞米松(VRd)与单用VRd在符合自体干细胞移植(ASCT)条件的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者中的3期随机Perseus试验的主要结果

 

 

 

达雷妥尤单抗（Daratumumab，DARA）联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）的四联疗法与单独使用VTd相比显示出临床获益，并被批准用于符合移植条件的NDMM患者。VRd诱导后进行自体干细胞移植（ASCT），VRd巩固和来那度胺（R）维持也被认为是符合移植条件的NDMM的标准护理。在2期GRIFFIN研究中，静脉注射DARA联合VRd（D-VRd）诱导/巩固，然后进行D-R维持治疗，与VRd诱导/巩固和R维持治疗相比，在随访4年以上的符合移植条件的NDMM患者中，其缓解深度和无进展生存期（PFS）得到改善。3期PERSEUS研究正在评估皮下DARA（DARA SC）联合VRd诱导/巩固，然后进行D-R维持治疗，与VRd诱导/巩固和R维持治疗相比，在符合移植条件的NDMM中的结果。本文报告了PERSEUS研究的主要分析结果。

 

 

年龄在18-70岁之间，符合高剂量治疗和ASCT条件的NDMM患者，按国际分期系统（ISS）分期和细胞遗传学风险，1:1随机分配至D-VRd或VRd。所有患者接受最多6个28天周期（4个ASCT前诱导，2个ASCT后巩固）的VRd（V：1.3 mg/m² SC，在第1、4、8、11天；R：25 mg PO，在第1-21天；d 40 mg PO/IV，在第1-4、9-12天），然后接受R维持治疗治疗（10 mg PO，在第1-28天，直至疾病进展[PD]）。D-VRd组中的患者还接受DARA SC（DARA 1800 mg与重组人透明质酸酶PH20共同配制[rHuPH20；2000 U/mL；ENHANZE^®药物递送技术，Halozyme公司]），在周期1-2中每周一次，在周期3-6中每2周一次，以及在维持至PD期间每4周一次。主要终点为PFS；关键次要终点包括总体完全缓解率或更好（≥CR）率、总体微小残留病（MRD）阴性率（10-5阈值；clonoSEQ^®）和总体生存率。根据IMWG反应标准，使用计算机算法评估反应和疾病进展。总体MRD阴性率定义为在任何时间达到MRD阴性和≥CR的患者比例。

 

 

709例患者被随机分组（D-VRd组，n=355；VRd组，n=354）。中位年龄为60岁；14.8%的患者患有ISS III期疾病，21.7%的患者具有高细胞遗传学风险（t[4;14]，t[14;16]，或del[17p]）。在临床截止点，D-VRd组和VRd组分别有314例和299例患者完成了所有4个诱导和2个巩固周期，309例和294例患者接受了ASCT，322例和300例患者进入了维持治疗。在47.5个月的中位随访期，D-VRd组与VRd组相比，PFS明显改善（HR，0.42；95%CI，0.30-0.59；P<0.0001[超过预先设定的停止界限0.0126]）。两组均未达到中位PFS；D-VRd组和VRd组的48个月PFS率分别为84.3%和67.7%。预先指定的亚组分析显示，在临床相关亚组中，D-VRd与VRd相比，PFS改善一致，包括ISS III期疾病患者和高细胞遗传学风险患者。D-VRd组≥CR（87.9%对70.1%；P<0.0001）和MRD阴性（75.2%对47.5%；P<0.0001）的比例明显高于VRd组。总生存期结果尚不成熟，研究中有78例死亡（D-VRd，34例[9.6%]；VRd，44例[12.4%]）。总体上，有7例因新冠肺炎死亡的病例（D-VRd，4例；VRd，3例）。D-VRd/VRd组最常见的（≥10%）3/4级治疗相关性不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少（62.1%/51.0%）、血小板减少（29.1%/17.3%）、腹泻（10.5%/7.8%）、肺炎（10.5%/6.1%）和发热性中性粒细胞减少（9.4%/10.1%）。D-VRd组和VRd组严重TEAE的发生率为57.0%和49.3%，导致治疗中断的TEAE的发生率为8.8%和21.3%。

 

 

DARA SC联合VRd在符合移植条件的新诊断NDMM患者中显著改善了PFS并增加了缓解深度（≥CR和MRD阴性），在临床相关亚组中具有一致的PFS获益。安全性特征与DARA SC和VRd的已知安全性特征一致。这些数据连同2期GRIFFIN研究的结果，共同证明了四联DARA+VRd序贯D-R维持治疗与三联VRd序贯R维持治疗的一致性和临床意义，并支持DARA联合VRd序贯D-R维持治疗的组合作为符合移植条件的新诊断NDMM患者的新标准治疗。

 

 

在今年的LBA-1研究中，应用达雷妥尤单抗(Daratumumab)联合VRD方案(硼替佐米/来那度胺/地塞米松)一线治疗适合移植的多发性骨髓瘤患者，在GRIFFIN研究II期的基础上继续开展III期研究，其结果显示，Daratumumab+VRD方案在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)获得了非常不俗的疗效，该研究结果的公布将推动达雷妥尤单抗进入MM的一线治疗。

 

02

达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松诱导/巩固序贯移植治疗高危新诊断骨髓瘤患者：IFM 2期2018-04研究的最终结果

 

 

 

细胞遗传学高危与符合移植条件（TE）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的不良预后有关。卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRD）三联组合与移植在TE-NDMM患者中显示出较高的疗效和良好的安全性（FORTE）。在一线治疗中添加达雷妥尤单抗（Dara）也提高了TE-NDMM患者的反应率和无进展生存期（CASSIOPEIA，GRIFFIN）。双次移植也改善了细胞遗传学高危TE-NDMM患者的预后（EMN02）。IFM 2期2018-04临床试验评估了Dara-KRD诱导/巩固序贯双次移植的强化策略在细胞遗传学高危TE-NDMM中的疗效（NCT03606577）。

 

 

高危MM根据存在del17p、t(4;14)和/或t(14;16)而定义。治疗策略包括Dara-KRD诱导（6个周期）、自体干细胞移植（ASCT）、Dara-KRD巩固（4个周期）、二次ASCT、Dara-来那度胺维持治疗2年。主要终点是强化策略的可行性。

 

 

2019年7月至2021年3月期间，来自11个IFM中心的50例未经治疗的NDMM患者被纳入研究。中位年龄为57岁（范围38-65岁）。根据纳入标准，所有患者都具有高危细胞遗传学特征，包括17p缺失（n=20，40%）、t（4;14）（n=26，52%）或t（14;16）（n=10，20%）。4例（8%）患者具有髓外病变。截至数据截止日期，该研究达到了主要终点，36例（72%）患者完成了第二次移植。21例（42%）患者停止了研究，原因包括干细胞采集失败（n=8）、疾病进展（n=8）、不良事件（n=4）、知情同意撤销（n=1）。3-4级Dara-KRD诱导/巩固相关不良事件（&gt;5%的患者）包括中性粒细胞减少症（44%）、贫血（22%）、血小板减少症（24%）和感染（14%）。4例患者因严重不良事件停止治疗（COVID-19感染、药物性肝炎、JC病毒相关脑炎、颅内出血）。7例患者死亡，其中5例死于疾病进展，2例死于感染。随着时间的推移，缓解逐渐加深，维持治疗前的客观缓解率为100%，其中81%为完全缓解。在可评估患者中（33/36），维持治疗前的最小残留病变阴性率（NGS，10-6）为94%。在平均随访32个月后，24个月的无进展生存率为87%（78%-87%），24个月的总生存率为94%（87%-100%）。

 

 

在具有高危细胞遗传学特征的TE NDMM患者中，Dara-KRD诱导/巩固序贯移植治疗是可行的，并且可以获得较高的MRD阴性率和无进展生存期。

 

 

在Cyrille Touzeau教授等开展的IFM-2018-04研究(abstract 207)当中，应用达雷妥尤单抗联合KRD方案(卡非佐米/来那度胺/地塞米松)+双次自体干细胞移植(ASCT)治疗适合移植的高危、新诊断多发性骨髓瘤(HR-NDMM)患者，其高危的定义为del17p，t(4;14)和(或)t(14;16)，其研究结果显示，经过治疗后的总体有效率(ORR)达到了100%，其中94%患者能达到微小残留病(MRD)阴性，MRD阴性对于HR-NDMM患者非常重要，因此该方案对于高危患者极其有价值。

 

03

特立妥单抗（teclistamab）对重度预处理复发难治性多发性骨髓瘤患者的真实世界安全性和疗效

 

 

 

特立妥单抗（teclistamab）是一种靶向双特异性T细胞接合子的B细胞成熟抗原（BCMA），根据关键MajesTEC-1研究的结果，该药物于2022年10月获批用于接受过至少4线治疗（LOT）的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。这项多中心、回顾性研究评估了特立妥单抗的真实世界安全性和有效性，突出了使用模式和结果，包括被认为不符合MajesTEC-1研究入组标准的患者。

 

 

美国5所学术中心为这项回顾性分析提供了数据，包括截至2023年7月1日接受特立妥单抗治疗的102例RRMM患者。通过描述性分析概述了基线特征。根据包装说明书，特立妥单抗以阶梯式剂量给药。所有患者均接受了至少两次阶梯式剂量和首次全剂量特立妥单抗治疗。患者按照机构方案接受了抗菌预防、支持治疗和毒性管理。使用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估对治疗的反应，包括客观缓解率（ORR）、非常好的部分缓解（VGPR）和完全反应或更好（≥CR）。根据CTCAE v5.0标准对不良事件进行分级。使用Kaplan-Meier方法计算无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DOR）和总生存期（OS）。

 

 

在本次分析中纳入的102例患者中，25%为非西裔黑人，44%患有髓外疾病（EMD）；此前中位LOT为6（范围4-17）。超过80%（83/102）的患者不符合MajesTEC-1研究入组标准；不符合入组标准的主要原因包括：先前接受过BCMA靶向治疗（BDT）（55%），ECOG表现状态≥2（28%），以及基线血细胞减少症：3-4级贫血（26%），3-4级血小板减少症（20%）。所有患者均接受过3线治疗，92%为三重难治，78%接受过5线治疗，67%为五重难治。超过一半的患者（55%）对先前BDT难治。表1总结了基线特征。65%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），除1人外，所有患者均为1-2级事件，15%的患者报告了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中3例患者为3-4级事件。最常见的3-4级血液毒性为中性粒细胞减少症（23%）、白细胞减少症（18%）、血小板减少症（17%）和贫血（17%）。28%的患者发生感染，其中一半为严重感染。绝大多数（80%）感染涉及呼吸道，7%的患者因反复或严重感染而永久停用特立妥单抗。中位随访3.2个月后，整个队列的ORR为64%；BDT难治性、五重难治或EMD患者，ORR分别为57%、66%和45%。有反应的患者具有深度缓解（72%达到或超过VGPR；45%达到或超过CR）。不符合MajesTEC-1试验资格的患者其客观缓解率（ORR）为59%。感兴趣的各组的详细反应在表1中有分别报告。整个队列的预估6个月无进展生存率（PFS）、疾病控制率（DOR）和总生存期（OS）分别为38%（95%CI26-56）、54%（95%CI34-85）和68%（95%CI58-80）（图1）。尽管在数据截止时，26%的患者已经去世，但并未观察到与治疗相关的死亡，去世的患者中，89%是死于疾病进展。

 

 

这是特立妥单抗治疗复发难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性的最大规模真实世界应用经验。总的来说，尽管患者的表现状态和细胞减少症比MajestTEC-1研究人群要差，但特立妥单抗还是表现出了良好的耐受性，并没有出现严重安全性事件。此外，尽管高危特征的发生率增加，包括五重难治、BDT难治性和髓外疾病的存在，但在预先接受过大量治疗的RRMM患者群体中，特立妥单抗在真实世界中的早期疗效评估取得令人鼓舞的结果。

 

 

在一项真实世界研究(abstract 91)中，美国的五家临床研究中心纳入了102例既往重度治疗的难治/复发多发性骨髓瘤患者(RRMM)，应用靶向BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab进行治疗，其结果显示，客观有效率(ORR)为59%，值得指出的是，这是真实世界研究的疗效且患者为高度难治，因此其疗效也非常令人鼓舞。

 

总体而言，免疫治疗是多发性骨髓瘤未来研究的最重要的方向，也是当前研究的热点，而免疫治疗耐药机制研究也能进一步帮助提高其疗效。