2023年欧洲肺癌大会（ELCC）将于2023年3月29日至4月1日在丹麦哥本哈根举行，会议由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合组织。近期，会议网站公布了摘要，包括多项来自中国的重要研究。《肿瘤瞭望》将其中8篇中国学者的研究进行编译与读者分享。

 

背景：在对Ⅲ期KEYNOTE-042研究纳入的中国患者进行4年随访后发现，帕博利珠单抗相较于化疗改善了无EGFR/ALK突变、既往未经治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存（OS），其中PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%患者的HR为0.66（95%CI:0.45-0.95），PD-L1 TPS≥20%患者的HR为0.68（95%CI:0.49-0.93），PD-L1 TPS≥1%患者的HR为0.67（95%CI:0.51-0.89）。我们在此报告了额外随访16个月后的结果。

 

方法：符合条件的患者按照1：1比例随机接受帕博利珠单抗（200mg Q3W，治疗≤35个周期）或研究者选择的化疗（卡铂+紫杉醇或培美曲塞），后续联合培美曲塞维持治疗（仅限非鳞NSCLC）。主要终点为PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的OS。在KEYNOTE-042全球研究（NCT02220894）和KEYNOTE-042中国扩展研究（NCT03850444）中，对中国入组的患者进行探索性分析时没有分配α。

结果：在中国入组的262例患者中，128例被随机分配至帕博利珠单抗组，134例分配至化疗组。从随机化到数据库截止（2022年9月12日）的中位时间为63.7个月（范围：56.3–72.6）。

 

帕博利珠单抗与化疗相比延长了患者的OS，其中PD-L1 TPS≥50%患者的HR值为0.65（95%CI:0.45–0.93），PD-L1 TPS≥20%患者的HR为0.67（95%CI:0.49–0.91），PD-L1 TPS≥1%患者的HR为0.66（0.51–0.87）。在所有3个PD-L1 TPS组中，帕博利珠单抗组与化疗组相比，5年OS率翻倍（见表1）。3-5级TRAE发生率：帕博利珠单抗组19.5%vs.化疗组68.8%。在完成35个帕博利珠单抗周期的22例患者中，客观缓解率（ORR）为81.8%（95%CI:59.7%-94.8%），完成35个周期后（随机化后约5年）的3年OS率为56.6%。至数据截止日期，帕博利珠单抗组和化疗组分别有80例和79例患者已经开始后续治疗；5例患者开始第二个疗程的帕博利珠单抗治疗。

 

表1.疗效总结

 

结论：与全球KEYNOTE-042研究的结果相似，在随访5年后，与化疗相比，帕博利珠单抗治疗使无EGFR/ALK突变、PD-L1 TPS≥1%、既往未经治疗的晚期或转移性中国NSCLC患者的OS持续改善，安全性可控。这些研究数据进一步支持帕博利珠单抗单药作为这类患者的标准疗法。

 

 

背景：尽管评估PD-1阻断联合化疗一线治疗晚期NSCLC的临床试验取得了巨大成功，但仍有近一半的患者无应答。这凸显出我们迫切需要确定的预测性生物标志物。鉴于PD-1阻断联合化疗协同抗肿瘤作用的潜在机制建立在一些化疗药物导致肿瘤相关抗原释放的基础上，本研究探索了HLA-I进化分化（HED）对两项III期研究中未经治疗的晚期NSCLC患者接受PD-1阻断联合化疗的预测意义（HED是与不同免疫肽段呈递相关的HLA-I进化的可测量参数）。

 

方法：在本研究中，我们整合了来自两项III期试验的427例接受一线PD-1阻断联合化疗或化疗的NSCLC患者的临床和HLA-I基因型数据，并研究了HED的预测价值。采用全外显子组测序、多重免疫荧光染色和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析具有不同HEDs的肿瘤的分子和免疫特征。

 

结果：我们的结果显示，在接受一线PD-1阻断联合化疗治疗的NSCLC患者中，HEDhigh与显著较好的治疗反应、生存和2年PFS率相关，尤其是在完全杂合HLA-I基因型的患者中，但在化疗组中不相关。在针对PD-L1表达和肿瘤突变负荷进行校正后的多变量分析中，其预测价值仍然存在。此外，研究发现“联合平均HED和PD-L1表达”显示出更好的预测性能。利用scRNA-seq检测未经治疗的NSCLC，我们发现有HEDhigh的患者与抗原呈递和抗肿瘤免疫改善相关，进一步支持将HEDhigh作为这一情况下的预测性生物标志物。

 

结论：HEDhigh是一个潜在的生物标志物，可预测PD-1抑制剂联合化疗用于未经治疗的晚期NSCLC患者的疗效和生存结局，尤其是在HLA-I基因型完全为杂合型的患者中。

 

 

背景：SCLC转化是EGFR突变阳性NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗的获得性耐药机制之一。目前尚不清楚在化疗中加用阿替利珠单抗能否延长EGFR-TKI治疗后发生SCLC转化的NSCLC患者的无进展生存（PFS）和OS。

 

方法：本回顾性研究分析了三组EGFR-TKIs治疗后复发的晚期肺腺癌患者：队列A纳入EGFR-TKI治疗失败后未发生SCLC转化且接受阿替利珠单抗+化疗的患者；队列B纳入发生SCLC转化且接受阿替利珠单抗治疗的患者；队列C纳入发生SCLC转化且未接受阿替利珠单抗治疗的患者。

结果：本研究纳入了26例患者（队列A：N=6；队列B：N=6；队列C：N=14）。队列A的6例患者中有5例接受阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇为基础的方案，队列B所有患者接受阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇为基础的方案。此外，6例患者中有5例在常规依托泊苷/铂类药物治疗后接受了阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇方案。队列C的所有患者在SCLC转化后将依托泊苷/铂类±EGFR-TKI作为一线治疗。

 

队列A和队列B的疾病控制率（DCR：83.3%vs.100.0%，P=0.224）和ORR（0%vs.16.7%，P=0.224）相似。在队列A和队列B中观察到的中位PFS（3.5个月vs.4.7个月，P=0.086）、自晚期肺癌诊断的中位OS（33.7个月vs.54.3个月，P=0.077）以及自使用阿替利珠单抗的中位OS（6.7个月vs.7.6个月，P=0.627）具有可比性。队列B和队列C之间的中位PFS无显著差异（4.7个月vs.3.5个月，P=0.754）。队列B中自诊断为Ⅳ期肺癌的中位OS（45.4个月vs.22.5个月）、自发生SCLC转化的中位OS（24.1个月vs.11.5个月）呈现优于队列C的趋势。

 

结论：在EGFR-TKI治疗后发生SCLC转化的患者中，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇为基础的方案是常规依托泊苷/铂类方案之后的治疗选择。

 

 

背景：BRAF突变是NSCLC中可靶向治疗的致癌驱动突变之一。然而，中国BRAF突变NSCLC患者的患病率、真实世界治疗情况和临床结局的报道较少。

 

方法：分析肺癌大数据精准治疗协作组（LANDSCAPE）项目（队列I）中137，798例中国NSCLC患者的二代测序（NGS）数据，评估BRAF突变的发生率。我们还回顾性收集了2015年12月至2022年9月来自两个中心的129例原发BRAF突变的晚期NSCLC患者的临床和生存数据（队列II）。队列II分析了患者的基线特征、治疗模式和结局。

 

结果：在队列I中，4，409例患者（3.2%）被证实携带BRAF突变，BRAF V600E突变在全部BRAF突变中占比为28.7%。队列II中62%（80/129）的BRAF突变为BRAF V600突变，患者的中位年龄63.0岁。在接受NGS的99例患者中，79例（79.8%）有伴随突变，其中伴随突变为TP53的发生率最高（33.3%）。

 

一线接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的38例患者中位PFS为25.0个月（95%CI:13-NA），明显长于接受单纯化疗（N=38，中位PFS为8.4个月，95%CI:6.3-19.2，P=0.023）和其他方案（N=11，中位PFS为8.0个月，95%CI:7.8-NA，P=0.046）的患者。达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位PFS数据长于免疫治疗为基础的方案（N=22，中位PFS 11.4个月，95%CI:7.8-NA，P=0.25）。应用逆处理概率加权（IPTW）后，上述差异仍存在。

 

结论：在这项迄今最大样本量的研究中，中国NSCLC患者的BRAF突变发生率为3.2%。达拉非尼联合曲美替尼一线治疗中国BRAF突变NSCLC患者的PFS数据比其他治疗方案更长，提示其为中国BRAF突变NSCLC患者的最佳治疗选择。

背景：据报道，RET融合约占EGFR/ALK-TKIs获得性耐药机制的2%。在I/II ARROW研究中，选择性RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）显著改善了RET+晚期NSCLC患者的生存期。然而，对于EGFR/ALK-TKIs耐药后发生获得性RET融合的患者，其疗效仅为个案报道，克服获得性RET融合的策略尚未得到充分研究。

 

方法：2015年1月1日至2022年11月23日，这项多中心、回顾性、真实世界数据分析纳入来自中国23家中心的31例EGFR/ALK-TKIs治疗耐药后发生获得性RET融合的晚期NSCLC患者。队列1包括20例检测到RET融合后立即接受普拉替尼治疗的患者，其中15例患者接受了普拉替尼联合EGFR/ALK-TKI治疗。队列2纳入11例发生获得性RET+后接受标准化疗联合或不联合免疫治疗或抗血管生成治疗的患者。比较两组患者的分子生物学特征、ORR、DCR、PFS、至治疗失败时间（TTF）及不良反应。

 

结果：检测到RET融合时，25.8%（8/31）的患者失去EGFR突变。EGFR 19del突变（64.5%）较L858R突变（29.0%）更易发生获得性RET+。CCDC6是最常见的RET伴侣（38.7%），其次是KIF5B（19.4%）和NCOA4（16.1%）。队列1的ORR和DCR分别为35.0%和75.0%，均高于队列2（分别为18.2%和54.6%）。与队列2患者相比，接受含普拉替尼治疗方案的患者有较长的PFS和TTF（PFS:8.42个月vs.6.97个月，TTF:6.48个月vs.4.24个月）。普拉替尼和EGFR-TKI联合治疗的耐受性良好，不良反应与两种药物的已知特征一致。

 

结论：以普拉替尼为基础的治疗可能是克服EGFR/ALK-TKIs耐药后发生获得性RET融合的潜在策略。

 

背景：在既往的III期临床研究（AENEAS、FLAURA、AURA3）中，第三代EGFR-TKIs显示出优于第一代EGFR-TKIs或化疗的CNS疗效。然而，目前尚缺乏对第三代EGFR-TKIs的CNS疗效的直接比较。在此，我们开展了ATTACK研究（NCT04870190），以评估阿美替尼与奥希替尼在EGFR T790M+NSCLC脑转移患者中的疗效和安全性。

 

设计：ATTACK是一项多中心、开放标签、随机对照试验。经组织学或细胞学确诊为晚期NSCLC，并且已知在第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后发生放射学疾病进展，并且携带EGFR T790M突变的患者符合纳入标准。基线时，本试验要求患者有至少一个可测量的颅内病变，定义为≥10 mm。约232例患者将被随机分组（1∶1），分别接受每日1次165 mg阿美替尼或80 mg奥希替尼口服给药，并根据EGFR突变类型（Ex19del或L858R）进行分层。治疗以21天为一个周期，持续至疾病进展、撤回知情同意、出现不可接受的副作用或满足其他停药标准。主要终点为颅内无进展生存期（iPFS）。次要研究终点包括PFS、ORR、DCR、颅内ORR（iORR）、颅内DCR（iDCR）、OS和安全性。不良反应按CTCAE 5.0进行分级。第一例患者于2022年11月被纳入试验。

 

背景：对于医学上无法手术的早期NSCLC患者，建议接受立体定向放射治疗（SBRT），但该人群的长期疗效并不令人满意。目前，化疗+免疫疗法已成为未经治疗的晚期NSCLC的标准治疗；然而，该方案在医学上无法手术的早期NSCLC中的获益尚不清楚。本研究探讨了卡瑞利珠单抗（一种抗PD-1抗体）联合化疗治疗医学上无法手术I-IIA期NSCLC的疗效和安全性。

 

方法：这项单臂、单中心、II期研究纳入经病理证实、医学上无法手术的I-IIA期NSCLC初治患者，要求患者的ECOG PS为0或1。在每周期的第1天静脉注射卡瑞利珠单抗（200 mg）加化疗（非鳞状NSCLC用培美曲塞[500 mg/m2]，鳞状NSCLC用白蛋白紫杉醇[260 mg/m2]），21天一周期。4-6个周期后，患者接受最多1年的卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，第1天，每21天一次）作为维持治疗。主要终点是PFS。次要终点包括基于RECIST 1.1标准的ORR、DCR、OS、1年、2年和5年的PFS/OS率以及安全性。

 

结果：从2020年10月19日至2022年7月4日，共有18名NSCLC患者入组。患者的中位年龄为75岁（IQR 71-78），男性10例（55.6%），腺癌11例（61.1%）。截至2022年12月15日，中位PFS未达到（95%CI:11.1-未达到）。在18名患者中，6名患者（33.3%）获得部分缓解（PR），11名患者（61.1%）达到疾病稳定（SD），1名患者（5.6%）无法评估。ORR和DCR分别为33.3%（95%CI:13.3%-59.0%）和94.4%（95%CI:72.7%-99.99%）。卡瑞利珠单抗的中位治疗周期为17（IQR 11-17）。14名患者（77.8%）发生了治疗相关不良事件（TRAE）。4名患者（22.2%）出现3级TRAE，包括贫血、血小板计数下降、白细胞计数下降和肺炎各1例。未报告4级或5级TRAE。

 

结论：卡瑞利珠单抗联合单药化疗治疗医学上无法手术的I-IIA期NSCLC患者显示出有前景的治疗活性和可控的安全性。

 

背景：III期NSCLC具有高度异质性，需要多学科协作。因此，有必要了解III期NSCLC患者真实世界的治疗模式以及治疗模式与生存结局的关系。

 

方法：MOOREA研究是一项评估中国III期NSCLC患者真实世界治疗模式和预后的前瞻性、非干预性研究。研究纳入初治III期NSCLC患者，并分配到队列1（不可切除）和队列2（可切除）。主要终点为治疗模式，次要终点为无进展生存期、总生存期和EGFR/ALK/PD-L1检测率。由于生存终点不成熟，本文将不进行报告。

 

结果：2019年7月至2022年2月，来自中国19家中心的437例符合条件的患者被纳入中期分析（中位年龄63岁，腺癌占32.3%）。EGFR、ALK和PD-L1的检测率分别为18.1%、13.3%和10.3%。

 

队列1中，41.3%（142/344）的患者接受了放化疗（CRT），其中62.7%（89/142）接受了同期放化疗（cCRT），37.3%（53/142）接受了序贯放化疗（sCRT）。同步放化疗后，52.8%（47/89）的患者接受了巩固治疗，其中59.6%（28/47）的患者接受了免疫治疗。接受sCRT治疗的患者中，34.0%（18/53）接受了巩固治疗，以化疗为主（44.4%，8/18）。在队列2中，所有93例患者均接受了手术，42.4%（39/92）接受了新辅助治疗（表2）。

 

表2.两个队列的治疗模式

 

注:除特别通知外，数据以n/n（%）表示

 

结论：MOOREA研究展示了中国III期NSCLC的真实世界治疗模式，由于疾病的异质性，III期NSCLC的治疗方案在临床实践中存在差异。关于不同治疗模式的生存情况正在研究中。